ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה גיליון מס' 21 המטולוגיה ספטמבר 2016

Transcript

1 גיליון מס' 21 ספטמבר 2016 ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה המטולוגיה

2

3 גיליון מס' 21 ספטמבר 2016 ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה עריכה מדעית: פרופ' דינה בן יהודה - יו"ר האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים עריכה והבאה לדפוס: מחלקת הסברה והדרכה, האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( בהוצאת האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר(, מחלקת הסברה והדרכה טל., פקס. info@cancer.org.il מוגש כשירות לציבור. הדעות המובעות במאמרים הן על דעת מביעיהן בלבד. האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( אינה אחראית על תוכן המודעות, תוכנן ו/או סגנון. תוכן המודעות הינו על אחריות המפרסמים בלבד ואין בפרסומן משום המלצה כלשהי. האגודה למלחמה בסרטן מצטרפת ל'מהפכה הירוקה' ותפיץ מעתה חוברת זו בצורה דיגיטלית באמצעות אתר האינטרנט של האגודה. אם ברצונך להיכלל ברשימת התפוצה הדיגיטלית אשר באמצעותה תיידע האגודה את ציבור עובדי הבריאות, באופן דיגיטלי, על הוצאתה לאור של חוברת 'במה' חדשה, אנא שלח/י לנו למייל: info@cancer.org.il את פרטיך המלאים )כתובת, טלפון ותפקיד( וכתובת הדוא"ל שלך ואנו נצרף אותך לרשימת התפוצה הדיגיטלית.

4 פתח דבר / מירי זיו, מנכ"ל האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( דבר העורכת המדעית / פרופ' דינה בן יהודה דברים לזכרה של פרופ' רמות אפידמיולוגיה של גידולים המטולוגיים ממאירים 6 לוקמיה, לימפומה ומיאלומה / ד"ר ארזה סטימצקי, פרופ' אורה פלטיאל ממאירויות המטולוגיות 11 לימפומות אגרסיביות / ד"ר מירב קדמי, ד"ר אברהם אביגדור 15 לימפומות אינדולנטיות / ד"ר חווה פרי, ד"ר עירית אביבי 19 לימפומה מסוג הודג'קין / פרופ' אלדד דן, ד"ר נתנאל הורוביץ 24 לוקמיה לימפוציטית כרונית / ד"ר יאיר הרישנו, ד"ר תמר תדמור 29 מיאלומה נפוצה / ד"ר הילה מגן 34 עמילואידוזיס ראשונית / ד"ר מושי גת, ד"ר ארתור פולק 39 לוקמיה מיאלואידית חריפה / ד"ר ישי עופרן, ד"ר סיגל תבור 43 לוקמיה לימפובלסטית חריפה / ד"ר חזי גנזל, פרופ' יעקב רואו מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות 47 מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות כללי / ד"ר מרטין אליס, ד"ר נועה לביא 51 תסמונת מיאלודיספלסטית / ד"ר דרורית מרקל גריזים 55 לוקמיה מיאלואידית כרונית / ד"ר עדי שחם-אבולעפיה, פרופ' פיה רענני 58 פוליציטמיה ורה / ד"ר מיה קורן-מיכוביץ 61 מיאלופיברוזיס ראשונית / ד"ר מאיר פרייס 64 טרומבוציטמיה ראשונית / ד"ר אנה גורביץ, ד"ר ורד סתוי שונות 67 השתלות מח עצם בממאירויות המטולוגיות / ד"ר רון רם, פרופ' שמעוני 71 בנק הדם הטבורי / פרופ' אילת שנער 76 טיפול אימונולוגי במחלות המטולוגיות ממאירות / ד"ר אורי רוביו 79 רפואת מחלימים / ד"ר עופר כספי 82 מתחילים מהסוף - הטיפול הפליאטיבי והגישה לחולה הנוטה למות בראי ההמטולוגים / ד"ר אריאל אביב 86 פעילויות האגודה למלחמה בסרטן 88 פרסומים חדשים ומחודשים של האגודה למלחמה בסרטן

5 ספטמבר, 2016 פתח דבר שלום רב, אני מתכבדת לפתוח את הגיליון ה- 21 של ביטאון "במה" - ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, המופק על ידי האגודה למלחמה בסרטן. השנה מתמקד הביטאון בסקירה מדעית של התחום ההמטו-אונקולוגי. בשנים האחרונות חלו התפתחויות רבות ומרגשות בתחום זה, והן פותחות בפני החולים בממאירויות המטולוגיות אפשרויות טיפול וריפוי חדשות, כמפורט במאמרים השונים בביטאון. האגודה למלחמה בסרטן מעניקה מדי שנה עשרות מענקי מחקר לרופאים ולחוקרים מצטיינים ממוסדות מחקר ובתי חולים בישראל. בעקבות השקעתה של האגודה במחקר נרשמו הישגים מרשימים בטיפול בחולי הסרטן. נשיא הכבוד של האגודה למלחמה בסרטן, חתן פרס הנובל, פרופ' אהרן צ'חנובר, נעזר בתחילת דרכו המדעית במענקי המחקר של האגודה, וכיום על בסיס מחקרו פותחה תרופה בה מטופלים חולי סרטן בארץ ובעולם. גם פרופ' זליג אשחר, חוקר בכיר במכון ויצמן למדע וחתן פרס ישראל לשנת 2015, קיבל בתחילת דרכו מענק מחקר מהאגודה למלחמה בסרטן. כיום מחקריו הם פורצי דרך בתחום הטיפול האימונולוגי במחלת הסרטן, ונחשבים בסיס למחקרים נוספים בעולם שרשמו הצלחות בטיפול והפיחו תקווה בחולים, בבני משפחותיהם ובציבור הרחב. ברצוני להודות לעורכת המדעית של ביטאון זה, פרופ' דינה בן יהודה, שהשקיעה במסירות רבה מזמנה, ותרמה מניסיונה וממקצועיותה בעריכת המאמרים שנכתבו על ידי מיטב המומחים בתחומים השונים. תודה גם לכל הכותבים על שיתוף הפעולה, ההשקעה הרבה והעבודה הפורייה. חוברת "במה" הינה ביטאון מדעי המיועד לכם, עובדי מערך הבריאות והתמיכה בחולי הסרטן ובני משפחותיהם, המתמודדים באופן יומיומי עם הטיפול בחולי הסרטן, על מנת להעשיר אתכם במידע מקצועי מדעי, מהימן ומעודכן. אני תקווה כי המידע המופיע בביטאון יהיה לכלי עזר בעבודתכם הברוכה, ויסייע בידיכם לקדם את איכות הטיפול בחולי הסרטן בישראל. בתודה ובברכה, מירי זיו מנכ"ל האגודה למלחמה בסרטן )ע"ר(

6 דבר העורכת גיליון "במה" האחרון בנושא המטולוגיה פורסם בשנת כשקראתי את הפרקים השונים בגיליון זה, התרשמתי מההתקדמות המדהימה שהושגה בתחום הממאירויות ההמטולוגיות בעשור וחצי האחרונים. תרגום מהיר של תגליות חדשות במדע הבסיסי הביא לשיפור באבחון, לקביעת מדדים פרוגנוסטיים ולפיתוח תרופות מכווננות. חלק מההתקדמות הזאת מתבטאת כבר עתה בהארכת חיים ובשיפור איכות החיים של החולים שלנו. במחלות הלימפופרוליפרטיביות האינדולנטיות למדנו לשלב טיפול אחזקה בריטוקסימאב Mabthera(,)Rituximab, והעלינו את שיעור החולים החיים לפחות שלוש שנים ללא התקדמות המחלה מ- 58% ל- 75%. לחולים שמחלתם נשנית יש מענה בזכות תרופות חדשות כמו אלו שמכווננות נגד מסלול ה- 3 kinase.)pi3k( phosphatidylinositol ב- CLL נוספו הבנדמוסטין Ribomustine( )Bendamustine, והאיברוטיניב-) Imbruvica.)Ibrutinib, ב- Large Diffuse B Cell Lymphoma אנו מבינים היום יותר את המנגנונים הגורמים לעמידות לטיפול. אמנם ידע זה טרם תורגם לטיפול המכוון לשינויים אלו, אבל יש כיום עבודות שנעזרות ב- RNA High-throughput RNA sequencing and interference screening שמאפשר לגלות מולקולות חדשות שיכולות להוות מטרה טיפולית בלימפומות מסוג זה. בהודג'קין לימפומה נוספה תרופה, ברנטוקסימאב ודוטין Adcetris(,)Brentuximab Vedotin, שנותנת מענה לחלק קטן מהחולים שאינו מגיב לטיפול הכימי/קרינתי המקובל במחלה. בשנות ה- 90 הייתה החיות החציונית של חולי מיאלומה כשנתיים-שלוש. כיום אנו מעריכים את החיות ב שנים, ומתפתחות שיטות למדידת מחלה שארית מינימלית במחשבה על ריפוי. בתחילת שנות ה הכנסת הבורטזומיב Velcade( )Bortezomib, והלנלידומיד Revlimid( )Lenalidomide, שינתה לחלוטין את הטיפול במיאלומה. היום, שנים מעטות לאחר מכן, כבר יש דורות חדשים לטיפולים אלו, ונוספו תרופות חדשות הפועלות במנגנונים אחרים, כולל נוגדנים חד-שבטיים. במחקר קליני ב על לוקמיה פרומילוציטית חריפה נמצא כי ניתן לטפל במחלה בשילוב של טרטינואין Vesanoid(,Tretinoin, נקרא גם (Atra וארסן טריאוקסיד Trisenox( )Arsenic Trioxide, ללא כימותרפיה. בלוקמיה לימפטית חריפה נוסף הטיפול בנוגדן בלינטומומב Blincyto(.)Blinatumomab, בשנת 2000 השימוש באימטיניב Glivec( )Imatinib, במחלת ה- CML היה עדיין במסגרת טיפול במחקר קליני. בעשור האחרון נוספו דורות חדשים של,TKIs שנותנים מענה לחולים עמידים לאימטיניב, והאפשרות לריפוי של חלק מהחולים כבר בפתח. אחת מפריצות הדרך המשמעותיות ביותר בהמטולוגיה בעשור האחרון הייתה מציאת המוטציה ב- JAK2 במחלות המיאלופרוליפרטיביות. גילוי המוטציה הוביל לפיתוח מעכבי,JAK2 שנותנים תקווה חדשה לחולים בפוליציטמיה ורה במיאלופיברוזיס ראשונית ומשנית ובטרומבוציטמיה ראשונית. לחולי MDS דווח לראשונה ב שאזציטידין Vidaza) )Azacitidine, מאריכה חיות במחלתם. ממש לקראת תום העשור המסעיר הזה יש הופעה מחדש של האימונותרפיה, הפעם מתוחכמת יותר, המתבססת על "חינוך מחדש" של תאי ה- T של החולה, כדי שיוכלו להילחם בגידול. נוגדנים נגד PD1 או PD-L1 וה- CAR-T מספקים צורת טיפול חדשה ומבטיחה במגוון רחב ביותר של גידולים ממאירים. פריצות הדרך המתוארות בפירוט בביטאון זה הביאו לשיפור באיכות החיים, בהארכת הזמן ללא טיפול ובהארכת חייהם של החולים עם ממאירויות המטולוגיות. גם בימים אלו של התקדמות טכנולוגית שקשה לעמוד בקצב שלה, אנו יודעים שאנו מטפלים בחולה ולא במחלה, וכי הטיפול בחולה מחייב הסתכלות רחבה - גופנית ונפשית. גם החולה המחלים ממחלה ממארת זקוק להמשך מעקב וטיפול, וכמובן החולים והמלווים של החולים שמחלתם עמידה לכל הטיפולים, זקוקים לליווי שלנו. לרפואת מחלימים ולרפואה הפליאטיבית בסוף החיים הקדשנו שני פרקים בחוברת. תודה לכל הכותבים על המאמץ וההשקעה בכתיבת הפרקים בחוברת. פרופ' דינה בן יהודה מנהלת האגף ההמטולוגי בית החולים הדסה, ירושלים יו"ר האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים

7 דברים לזכרה של פרופ' רמות גיליון זה של ביטאון "במה" בנושא המטולוגיה מוקדש לפרופ' ברכה רמות פרופ' ברכה רמות הייתה פרופ' אמריטוס לרפואה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב. היא נולדה ב בקובנה שבליטא, ועלתה לארץ כעולה חדשה ב במלחמת העצמאות שירתה פרופ' רמות בפלמ"ח כחובשת קרבית. היא התקבלה למחזור הראשון של לימודי הרפואה בבית הספר לרפואה בירושלים, סיימה את לימודיה כסטודנטית מצטיינת ב והחלה התמחות ברפואה פנימית בבית החולים תל השומר. ב נסעה פרופ' רמות להשתלמות בהמטולוגיה בארצות הברית, שם זכתה לעבוד במחיצתם של אבות ההמטולוגיה בערש התהוות המקצוע. עם שובה ארצה ב הקימה את המכון ההמטולוגי בבית החולים תל השומר, שאותו ניהלה עד בתקופה זו ביססה ופיתחה את תחום ההמטולוגיה בארץ, הן מבחינה קלינית והן מהבחינה האקדמית, וחינכה דורות של רופאים, שחלקם הגדול הגיע לעמדות מפתח בעולם הרפואה. בשנים אלה הפכה לדמות מפתח בהמטולוגיה בארץ ולנציגת ישראל בתחום זה בעולם. בידע המעמיק שלה, ביכולתה הקלינית יוצאת הדופן ובאישיותה, היא השפיעה על דפוסי העבודה של ההמטולוגים בארץ, דפוסים שנשמרים עד עצם היום הזה. פרופ' ברכה רמות הייתה חוקרת מעולה ובעלת חזון, שעסקה בתחומים רבים והשכילה ליישם את הטכנולוגיות המתפתחות במחקר ובטיפול בחולים ההמטולוגיים. היא עסקה במחקרים הקשורים להפרעות האנזימטיות בכדוריות הדם האדומות, במיוחד בחסר האנזים,G6PD הייתה מהראשונים שתיארו את הלימפומה הים תיכונית של המעי הדק ואת התגובה הטובה לטיפול אנטיביוטי. היא תיארה את ההשפעה של גורמים סביבתיים על ממאירויות המטולוגיות, במיוחד בקרב ערביי רצועת עזה - תצפיות שהיו חלוציות בהבנת השפעת הסביבה על התפתחות ממאירות. כן עסקה בבירור הגורם המשפחתי בממאירויות המטולוגיות, עוד תצפית שעמדה במבחן השנים. בשנות ה- 80, עם התפתחות הטכנולוגיות של אנליזת ה- DNA, חזתה פרופ' רמות את חשיבות התחום הזה והקימה מעבדה לביולוגיה מולקולרית שהיא היום המובילה בארץ. בנוסף לפעילותה האקדמית והקלינית מילאה פרופ' רמות תפקידים ציבוריים רבים בהתנדבות. היא שימשה ראש שירותי הדם של מגן דוד אדום, כיהנה בוועד המנהל של האגודה למלחמה בסרטן מ עד 1986, והייתה חברה במועצה המייעצת ובחבר הנאמנים של האגודה משנת 1986 ועד מותה, בשנת גם לאחר פרישתה מניהול המכון ההמטולוגי המשיכה פרופ' רמות בפעילות ענפה, כשהיא משמשת במשך מספר שנים כמנהלת רפואית מחוזית בקופת חולים מכבי ובהמשך כראש אגף הרפואה בקופת חולים זו. כמו כן היא מילאה תפקידים ציבוריים רבים, כמו חברות בוועדה הממלכתית לקביעת מעמד הרופא בשירות הציבורי וחברות בוועדה לקביעת סל הבריאות, שבה הייתה שותפה להתלבטויות ולהחלטות עד לימיה האחרונים. פרופ' רמות הייתה חברה בקבוצה שפעלה להקמת בית ספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב. היא שימשה כיושבת ראש בוועדת הקבלה הראשונה. בגיל 39 מונתה לדרגת פרופסור חבר, ובכך הייתה לאישה הראשונה שזכתה לדרגה אקדמית זו. פרופ' רמות כיהנה כראש החוג להמטולוגיה מאז הקמתו ובמשך שנים רבות, והשפיעה על הוראת המקצוע לשנים הבאות. היא הייתה נציגת הסגל בוועדה המרכזת של האוניברסיטה, כיהנה כיושבת ראש המכון לחקר הביולוגיה של הסרטן והייתה מופקדת על הקתדרות לחקר הסרטן ולממאירויות המטולוגיות באוניברסיטת תל אביב. פרופ' רמות היוותה מופת ומודל לחיקוי לרופאים. היא שילבה תכונות של קלינאית מעולה, חוקרת מצטיינת, מורה מוכשרת ורופאה מסורה, היא ניחנה באומץ לב, ביושרה ולא חששה להביע את דעתה, גם אם הייתה כואבת. על כל מעלותיה אלה זכתה בפרס ישראל לשנת תשס"א במדעי הרפואה. הזכייה בפרס הייתה גולת הכותרת של ההערכה וההוקרה שפרופ' רמות זכתה להן מכל שכבות הציבור. פרופ' יצחק בן בסט, בשם האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים

8 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה אפידמיולוגיה של גידולים המטולוגיים ממאירים: לוקמיה, לימפומה ומיאלומה 2,1 ד"ר ארזה סטימצקי, 1 פרופ' אורה פלטיאל 1 המכון ההמטולוגי, בי"ח הדסה עין כרם 2 בית הספר לבריאות הציבור של האוניברסיטה העברית והדסה מבוא הגידולים ההמטולוגיים הממאירים מהווים נתח משמעותי מעומס התחלואה והתמותה מגידולים ממאירים בישראל ]1[. זוהי קבוצה הטרוגנית של מחלות הכוללת: לוקמיה, לימפומה )לימפומה מסוג הודג'קין ולימפומה שאינה הודג'קין( ומיאלומה. המחלות נבדלות בפתופיזיולוגיה, בגורמי הסיכון, בפרוגנוזה ובצורת הטיפול. בסקירה זו נציג בקצרה נתונים על אפידמיולוגיה היארעות ומגמות, גורמי הסיכון והפרוגנוזה של קבוצות אלו, בדגש על ממצאים ממחקרים עדכניים. לוקמיה "לוקמיה" היא שם כולל לשאתות ממאירות ממקור תאי אב במח העצם. שאתות אלו מתאפיינות בריבוי תאים ממאירים במח העצם ובדם הפריפרי מחד גיסא, ובעצירה או פגיעה בהתמיינות וביצירת שורות הדם התקינות מאידך גיסא. ארבע הצורות העיקריות של לוקמיה הן לוקמיה מיאלואידית חריפה, לוקמיה מיאלואידית כרונית, לוקמיה לימפטית חריפה ולוקמיה לימפטית כרונית )המסווגת היום כלימפומה(. כל אחת שונה מבחינת התפוצה, ההסתמנות הקלינית והפרוגנוזה. ההיארעות הכוללת של מקרי הלוקמיה מכל סוגיה בישראל נותרה יציבה פחות או יותר בין השנים.]2[ א. לוקמיה מיאלואידית חריפה )Acute Myeloid Leukemia AML( אפידמיולוגיה תיאורית: AML היא מחלה אגרסיבית, השכיחה בילדים מתחת לגיל שנה, עם היארעות )מספר מקרים חדשים לשנה( של 1.8 מקרים ל- 100,000 ]3[. לאחר גיל שנה היארעות AML יורדת משמעותית, ומתחילה לעלות שוב בגיל ההתבגרות - בגיל 25 היארעות AML בארצות הברית היא 1/100,000 מקרים, ולאחר מכן היא עולה אקספוננציאלית עם הגיל עד ל- 21/100,000 מקרים בגיל 80 ומעלה. הגיל החציוני באבחנת המחלה הוא 65 שנים. היארעות המחלה בארצות הברית לא השתנתה בעשורים האחרונים ]4[. המחלה שכיחה יותר בגברים מאשר בנשים ]3[. בישראל השכיחות המתוקננת לגיל של AML היא 2.86/100,000 מקרים בגברים יהודים ו- 1.86/100,000 בנשים יהודיות ]5[. המחלה שכיחה יותר בארצות הברית ובאירופה בהשוואה לאסיה ואפריקה ]3[, ובישראל שכיחה יותר בערבים מאשר ביהודים ]5[. גורמי סיכון: האטיולוגיה של AML אינה ברורה. גורמי הסיכון הסביבתיים הידועים להתפתחות המחלה כוללים חשיפה לקרינה מייננת, חשיפה לבנזן בתעשייה, עישון RR( - הסיכון היחסי = 2-1.5( וחשיפה קודמת לתרופות כימיות ]3[, אך גורמים אלה אחראים על מיעוט המקרים. מצבים גנטיים, כגון תסמונת דאון ואנמיה ע"ש פנקוני, ומחלות המטולוגיות שונות, כגון אנמיה אפלסטית, תסמונת מיאלודיספלסטית )MDS( ומחלות מיאלופרוליפרטיביות Myeloproliferative(,)Neoplasms מעלים גם הם את הסיכון לפתח.AML במקרה זה נגדיר את הלוקמיה כלוקמיה שניונית. פרוגנוזה: מאמצע שנות ה- 70 של המאה העשרים ועד שנת 2000 נרשמה עלייה בשיעור ההישרדות הכולל לחמש שנים של חולי,AML מ- 6% ל- 20%. עם זאת, עלייה זו נצפתה בעיקר בחולים בני 45 ומטה, בהם שיעור ההישרדות לחמש שנים עומד על 45%, לעומת פחות מ- 5% בבני 65 ומעלה ]4[. ב. לוקמיה לימפטית חדה )Acute Lymphocytic Leukemia ALL( אפידמיולוגיה תיאורית: זוהי הלוקמיה )והממאירות ככלל( השכיחה ביותר בקרב ילדים. כ- 60% ממקרי ALL מופיעים מתחת לגיל 20, ושיא ההיארעות כ- 7/100,000 מקרים הוא בין הגילים 4-1 שנים ]4[. לאחר גיל 5 היארעות המחלה יורדת משמעותית, ועולה שוב מגיל 50 ומעלה. ההיארעות המתוקננת לגיל בישראל שונה בין המינים, כ- 0.93/100,000 מקרים בגברים יהודים לעומת 0.38/100,000 בנשים יהודיות ]5[, והיא נותרה יציבה בעשורים האחרונים. גורמי סיכון: סיפור משפחתי של ALL ומחלות המטולוגיות ככלל מהווה גורם סיכון למחלה הן בילדים ]6[ והן במבוגרים ]7[. בנוסף, ALL שכיחה יותר באנשים הסובלים מתסמונת דאון. כל אלו מעלים חשד למרכיב גנטי אפשרי במחלה, ואכן, מחקרים גנטיים בילדים העלו מספר אתרים גנטיים פוטנציאליים הקשורים בפתופיזיולוגיה של ]6[. ALL גורמי הסיכון הסביבתיים להתפתחות ALL שונים ככל הנראה בילדים ובמבוגרים. בילדים, חשיפה לקרינה מייננת )הן תוך רחמית והן לאחר הלידה( הוכחה כמעלה סיכון להתפתחות המחלה. בנוסף, נראה כי חשיפה 6

9 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( אפידימיולוגיה תרשים מס' 1: מגמות בתחלואה ובתמותה מ- CML בארה"ב בין השנים מקור: The Surveillance Epidemiology, and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute לזיהומים, ככל הנראה ויראליים, מעלה גם היא את הסיכון, אם כי לא נמצא עד כה גורם מזהם ספציפי שנקשר במחלה ]6[. מאידך, קיימת היפותזה כי חשיפה למזהמים בתקופת הינקות מהווה גורם מגן בפני המחלה )"היפותזת ההיגיינה"(. הנקה נמצאה אף היא כגורם מגן ]8[. במבוגרים נמצא כי עבודה בתעשיית העור או הטקסטיל וצריכת אלכוהול קשורים בסיכון מוגבר להתפתחות ]7[. ALL פרוגנוזה: ההישרדות בחולי ALL היא תלוית גיל. פיתוח של פרוטוקולים כימותרפיים מוסדרים העלה את שיעור ההישרדות לחמש שנים מ- 10% בשנות השישים של המאה ה- 20 עד ל- 90% כיום בילדים עד גיל עשר. שיעור ההישרדות יורד משמעותית עם הגיל, ומעל גיל 60 שיעור ההישרדות לחמש שנים עדיין נמוך מ- 10% ]6[. ג. לוקמיה מיאלואידית כרונית )Chronic Myeloid Leukemia CML( מחלה של תאי אב המטופויטיים, המסווגת כמחלה מיאלופרוליפרטיבית. המחלה נגרמת על ידי הטרנסלוקציה )9;22(t - כרומוזום פילדלפיה - הגורמת ליצירת גן מאוחה מהגנים ABL ו- BCR. אפידמיולוגיה תיאורית: היארעות CML עולה עם הגיל, והגיל החציוני לאבחנת המחלה הוא 53 ]9[. המחלה שכיחה מעט יותר בגברים מאשר בנשים. בישראל, היארעות המחלה המתוקננת לגיל בשנת 2012 הייתה 0.86/100,000 מקרים בגברים יהודים ו- 0.29/100,000 מקרים בנשים יהודיות ]5[, וההיארעות באוכלוסייה הערבית הייתה גבוהה מעט יותר. היארעות המחלה יציבה בעשורים האחרונים. גורמי סיכון: גורמי הסיכון המוכחים להתפתחות CML כוללים השמנת יתר, עישון וחשיפה סביבתית לקרינה מייננת ולבנזן ]9[. פרוגנוזה: פיתוחן של תרופות מעכבות טירוזין קינאז בשני העשורים האחרונים גרמו לעלייה ניכרת בהשגת הפוגה מלאה במחלה ובהישרדות ל- 5 שנים בקרב חולי,CML וההישרדות עלתה מכ- 40% עד למעלה מ- 80% )תרשים 1( ]10[. ד. לוקמיה לימפטית כרונית )Chronic Lymphocytic Leukemia CLL( שאת ממאירה של לימפוציטים בשלים מסוג B, המסווגת כיום כלימפומה על פי הגדרות ארגון הבריאות העולמי,)WHO( וזהה למעשה למחלה.Small Lymphocytic Lymphoma אפידמיולוגיה תיאורית: CLL מהווה כ- 30% מכלל הממאירויות של תאי B בשלים במבוגרים, והיא הלוקמיה השכיחה ביותר בקרב מבוגרים ]11[. היארעות CLL היא כ- 4/100,000 מקרים, ונותרה יציבה בעשורים האחרונים. ההיארעות עולה עם הגיל, והגיל החציוני לאבחנת המחלה הוא ]12[. 73 המחלה שכיחה יותר בגברים לעומת נשים )RR= ( ובלבנים לעומת שחורים, והיא נדירה בקרב אנשים ממוצא אסיאתי ]11[. גורמי סיכון: גורם הסיכון המוצק והעקבי ביותר ל- CLL הוא היסטוריה משפחתית של ממאירות המטולוגית כלשהי. גורמי סיכון נוספים כוללים זיהום בהפטיטיס C ועבודה בחווה או במספרה ]12[. פרוגנוזה: CLL היא מחלה כרונית המאופיינת בתקופות ארוכות של יציבות, אם כי חלק מן החולים יציגו התנהגות אגרסיבית יותר והתקדמות מהירה של המחלה, במיוחד בנוכחות מוטציה או חסר של הגן ל- p53. בנוסף, לעתים רחוקות - סיכון מצטבר של כ- 5% לחמש שנים וכ- 10% לעשר שנים - המחלה עשויה לעבור טרנספורמציה ללימפומה אגרסיבית )טרנספורמציה ע"ש ריכטר( ]13[. שיפור הטיפול התרופתי, ובייחוד פיתוח הנוגדן ריטוקסימאב Mabthera( )Rituximab, נגד,CD20 העלו את התגובה לטיפול ואת שיעורי ההישרדות לחמש שנים מכ- 70% לפני 40 שנה ל- 85% כיום ]4[. מספר תרופות שפותחו בשנים האחרונות שיפרו את ההישרדות ללא הישנות ואת ההישרדות הכללית במחלה, אפילו בשלבים המתקדמים ובקרב בעלי מוטציות ב- p53. לימפומה מסוג הודג'קין לימפומה מסוג הודג'קין Hodgkin( )Lymphoma - HL הינה שאת ממאירה בעלת מאפיינים קליניים ייחודיים, שתוארה לראשונה על ידי סר תומס הודג'קין ב מקורם של תאי הגידול הוא בלימפוציטים מסוג B, אך התאים הממאירים מהווים רק כאחוז אחד מסך מסת הגידול, ושאר המסה מורכב מתסנין דלקתי תגובתי הכולל לימפוציטים פוליקלונליים מסוגי B ו- T, אאוזינופילים, תאי פלסמה ונויטרופילים. אפידמיולוגיה תיאורית: HL היא סוג הסרטן השמיני בשכיחותו בארצות הברית בקרב ילדים ומתבגרים, ובין חמשת סוגי הסרטן השכיחים ביותר במבוגרים צעירים. בישראל ההיארעות המתוקננת לגיל של המחלה עומדת על כ- 3/100,000 מקרים. היא עלתה בין השנים ברוב קבוצות האוכלוסייה, מכ- 2 ל- 3 מקרים ל- 100,000, ומאז התייצבה. 7

10 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה שלוש קבוצות גיל נמצאות בסיכון גבוה יותר להתפתחות HL )שלושה "שיאים" למחלה(: ילדים מתחת לגיל 10, מבוגרים צעירים בגילים,35-15 וגיל 50 ומעלה.]41[ המחלה שכיחה יותר בנשים לעומת גברים )RR= ( וביהודים לעומת ערבים.]14[ )RR=1.3( גורמי סיכון: האטיולוגיה של HL כוללת מרכיבים תורשתיים וסביבתיים. היארעות גבוהה יותר של המחלה בקרב קרובי משפחה של חולים העלתה את החשד כי למחלה מרכיב גנטי, ומחקרים גנטיים אכן מצאו מספר אתרים גנטיים הקשורים בסיכון מוגבר למחלה ]15[. במקביל, גורמי הסיכון ל- HL כוללים מצב סוציו-אקונומי גבוה, מספר אחאים קטן במשפחה ]16[, ורקע של אסטמה ומחלות אטופיות ]17[. אופי גורמי הסיכון הללו היווה בסיס להיפותזה, כי היעדר חשיפה לגורמי זיהום בילדות המוקדמת מעלה את הסיכון לחלות במחלה, בדומה ל- ALL בילדים. כ % ממקרי HL קשורים בנגיף אפשטיין-בר,)EBV( הנמצא בתאי הגידול בדגימות הפתולוגיות. אירוע של מחלת הנשיקה mononucleosis( )Infectious מעלה את הסיכון לחלות ב- HL ב- 5-4 השנים שלאחר המחלה ]16[. גידולים חיוביים ל- EBV שכיחים יותר במדינות מתפתחות, באוכלוסייה ממעמד סוציו-אקונומי נמוך ובקבוצת הגיל המבוגר. ככל שהמדינה מפותחת יותר והמעמד הסוציו-אקונומי עולה, קטנה שכיחות הגידולים החיוביים ל- EBV, ובמקביל עולה שכיחות המחלה בקבוצת הגיל של מבוגרים צעירים )תרשים 2( ]16[. גם נתונים אלו תומכים בתיאוריית היעדר החשיפה למזהמים בילדות כגורם להתפתחות HL במבוגרים צעירים. פרוגנוזה: המחלה מגיבה היטב לטיפול, ושיעורי הריפוי עומדים על כ- 85% בכל קבוצות הגיל. נתונים השוואתיים מגרמניה ומארצות הברית מצביעים על שיעור הישרדות לחמש שנים של מעל 90% בקבוצת המבוגרים הצעירים בשתי המדינות, לעומת שיעור הישרדות של 60-50% בלבד בקבוצת הגיל של בני 60 ומעלה ]18[. תרשים מס' 2: היארעות לימפומה ע"ש הודג'קין על פי גיל וסטטוס.EBV באדום: מקרי,-EBV בשחור: מקרי.+EBV.IM = Infectious Mononucleosis המודל על פי Ruth Jarrett ובאישורה. לימפומה שאינה הודג'קין לימפומה שאינה הודג'קין Non-Hodgkin( )Lymphoma NHL מהווה שם כולל לשאתות ממאירות שמקורן בלימפוציטים - כ- 90% מקורן בלימפוציטים מסוג B, וכ- 10% בלימפוציטים מסוג T. מבחינה היסטולוגית, המחלה מסווגת לפי החלוקה המקובלת על ארגון הבריאות העולמי, הכוללת 36 תתי- סוגים נכון לשנת אפידמיולוגיה תיאורית: הסיכון ל- NHL עולה עם הגיל, והמחלה שכיחה יותר בגברים מאשר בנשים. היארעות המחלה בישראל היא 15.7/100,000 מקרים בגברים יהודים ו- 11.8/100,000 מקרים בנשים יהודיות. היארעות המחלה באוכלוסייה הערבית נמוכה מעט יותר כ- 10/100,000 מקרים. זוהי הממאירות החמישית בשכיחותה בקרב גברים והשישית בקרב נשים בישראל ]19[. תרשים מס' 3: מגמות היארעות של NHL בישראל בשנים , כלל האוכלוסיה. מקור: הרישום הלאומי לסרטן, משרד הבריאות 8

11 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( אפידימיולוגיה היארעות NHL עלתה משמעותית בכל רחבי העולם המערבי מאז שנות ה- 70 של המאה העשרים. בישראל היא הוכפלה בין השנים 1980 ל- 2002, ומאז נותרה יציבה )תרשים 3( ]20[. העלייה הניכרת בהיארעות NHL מוסברת בחלקה על ידי התקדמות יכולת האבחון של לימפומות ושינויים באופן הסיווג שלהן. חלק אחר מוסבר על ידי עלייה בשכיחות חולי,HIV וקיימת סברה כי חלק נוסף מהעלייה נובע מחשיפה מוגברת למזהמים סביבתיים, כגון חומרי הדברה. יש לציין, כי על פי השוואות בינלאומיות ההיארעות בישראל גבוהה יחסית לעולם, ונתונים מהשנים האחרונות מציבים את ישראל במקום הראשון בעולם בהיארעות NHL )תרשים 4( ]19[. הסיבה להיארעות הגבוהה במיוחד בישראל אינה ברורה. גורמי סיכון: גורם סיכון מרכזי ועקבי להתפתחות NHL הוא הפרעה כלשהי בתפקוד מערכת החיסון או בבקרה עליה. הפרעות אלו כוללות מחלות אוטואימוניות, מחלות של כשל חיסוני )מולד או נרכש(, ושימוש בתרופות מדכאות חיסון למשל לאחר השתלות ]21[. שיעורי היארעות מתוקננים לגיל )ל- 100,000 ( תרשים מס' 4: עשרים המדינות המובילות בעולם בהיארעות.NHL נתונים לגבי היארעות )כחול( ותמותה )אדום(. מקור: הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן )IARC( של ארגון הבריאות העולמי. גורם סיכון מרכזי נוסף הינו חשיפה לזיהומים. הידבקות בנגיפים וחיידקים שונים, כגון HIV, EBV, HCV והליקובקטר פילורי, נמצאה כמעלה סיכון להתפתחות.NHL גורמי סיכון סביבתיים אחרים שהוכחו כקשורים בהתפתחות NHL כוללים: חשיפה לממסים תעשייתיים, כגון בנזן וטריכלורואתילן; קוטלי חרקים ועשבים; צבעי שיער; והשמנת יתר ]22[. גורם סיכון ברור אחר הינו סיפור משפחתי של מחלות המטולוגיות בכלל ולימפומות בפרט ]21[, ממצא המכוון למקור גנטי למחלה. מחקרים גנטיים ואפידמיולוגיים רבים בוצעו בשנים האחרונות בניסיון להבין טוב יותר את הקשר בין גורמי הסיכון הגנטיים והסביבתיים. חלק מן המחקרים מצביעים על מערך גנטי המגביר רגישות לחשיפה לגורמי סיכון סביבתיים מסוימים ]22[. השערה נוספת היא כי פגמים גנטיים מולדים קלים במערכת החיסון מהווים גורם סיכון. ממצאים מהקוהורט הירושלמי מראים עלייה של פי שלושה בסיכון לפתח NHL במבוגרים צעירים שאושפזו בינקותם עקב זיהום, בהשוואה לכאלו שלא אושפזו ]23[. חלק מגורמי הסיכון ל- NHL הוכחו כקשורים בהתפתחות תתי-סוגים ספציפיים של לימפומה, ממצא המעיד על ההטרוגניות של NHL הן מבחינת האטיולוגיה והן מבחינה ביולוגית ]21[. פרוגנוזה: שיעורי ההישרדות לחמש שנים מכלל חולי NHL עומדים על 66.7% בגברים יהודים ו- 68.9% בנשים יהודיות. בקרב הערבים השיעור גבוה מעט יותר ועומד על כ- 71% בנשים ובגברים כאחד. שיעורים אלו נכונים לשנים , ומשקפים עלייה של 15-10% בשיעור ההישרדות בהשוואה לעשור קודם לכן ]19[. עלייה זו נובעת הן מפיתוח וכניסה לשוק של תרופות חדשות לטיפול בלימפומה, והן משיפור הטיפול התומך בחולים. מיאלומה נפוצה אפידמיולוגיה תיאורית: מיאלומה נפוצה Myeloma( )Multiple הינה שאת ממאירה ממקור תאי פלסמה. היא מהווה כ- 10% מהגידולים ההמטולוגיים הממאירים בארצות הברית הגידול ההמטולוגי השני בשכיחותו, והשכיח ביותר בחולים מעל גיל 65. היארעות המחלה המתוקננת לגיל בישראל היא כ- 4/100,000 מקרים ]5[. על פי נתונים מארצות הברית, היארעות מיאלומה עלתה מתחילת שנות ה- 70 ועד לשנות ה- 90 של המאה העשרים, ומאז התייצבה. בפילוח על פי קבוצות גיל נראה כי בקרב קבוצת הגיל של בני 70 ומטה ממשיכה העלייה בהיארעות המחלה, ולעומת זאת היא יורדת בקרב בני 70 ומעלה ]24[. המחלה שכיחה בגברים יותר מאשר בנשים,)RR=1.3( ובישראל שכיחה מעט יותר ביהודים מאשר בערבים ]5[ ומעט יותר בקרב צעירים יהודים שהוריהם ילידי אירופה מאשר בקרב אלו שהוריהם ילידי המזרח התיכון ]25[. בארצות הברית מיאלומה שכיחה יותר בשחורים לעומת לבנים. גורמי סיכון: כמעט כל מקרי המיאלומה מתפתחים על רקע של Monoclonal Gammopathy of,)mgus( undetermined significance מצב שכיח הנצפה בכ- 5% מהאוכלוסייה לאחר גיל 70. גורמי סיכון סביבתיים ידועים להתפתחות מיאלומה כוללים חשיפה לקוטלי חרקים,)RR=1.47( עבודה בחווה,)RR=1.87( עבודה ככבאי או במספרה, והשמנת יתר )RR=1.2( ]26[. בנוסף, הסיכון למחלה עולה בנוכחות סיפור משפחתי של מיאלומה, וכאמור בקבוצות אתניות ספציפיות. ממצאים אלו מכוונים לגורם גנטי בהתפתחות המחלה, ואכן מחקרים בשנים האחרונות גילו מספר אתרים גנטיים פוטנציאליים הקשורים בסיכון לפתח מיאלומה ]26[. פרוגנוזה: במשך שנים עמד חציון ההישרדות 9

12 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מאבחון המיאלומה על 34 חודשים. בשני העשורים האחרונים חל שיפור משמעותי, בעיקר בקרב קבוצת הגיל הצעירה יותר - חציון ההישרדות בקרב חולים בני 50 ומטה עומד כיום על 5.2 שנים, ועל 7 שנים בחולים צעירים שעברו טיפול אינטנסיבי ולאחריו השתלת מח עצם ]27[ )תרשים 5(. שיפור זה משויך לכניסתן לשוק של תרופות חדשות ולשיפור מערך הטיפול במחלה. עם זאת, כ- 10% מחולי המיאלומה מתים בתוך חודשיים מגילוי המחלה, בדרך כלל מזיהומים או מאי-ספיקת כליה. תרשים מס' 5: מגמות בהישרדות לחמש שנים במיאלומה נפוצה בין השנים , ארה"ב. מקור: The Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute סיכום השאתות ההמטולוגיות הממאירות מהוות קבוצה הטרוגנית של מחלות, השונות זו מזו מבחינה אפידמיולוגית ומבחינת גורמי הסיכון. מחקרים אינטנסיביים בשנים האחרונות מאפשרים לנו לצייר תמונה מפורטת יותר של גורמי הסיכון לפיתוח ממאירויות אלו, בדגש על יחסי הגומלין בין המרכיב הגנטי והסביבתי, ומצביעים על תפקידה המרכזי של מערכת החיסון בפתוגנזה של המחלות. עם זאת, דרוש עוד מחקר רב להבנת האטיולוגיות וגורמי הסיכון, ובעיקר לחיפוש גורמי סיכון הניתנים לשינוי,)modifiable( במטרה להפחית את היארעות המחלות הללו במקביל להתקדמות היפה שחלה בטיפול בהן. תודות לד"ר ברברה סילברמן, מנהלת הרישום הלאומי לסרטן במשרד הבריאות הישראלי, על הפקת נתונים במיוחד לסקירה זו. רשימת ספרות 1. הרישום הלאומי לסרטן - אומדן הסיכון לתחלואה במחלה ממארת לאורך החיים באוכלוסייה הישראלית מתוך: Feb_2011.pdf 2. הרישום הלאומי לסרטן - לוקמיה מתוך: CancerIncidence/Pages/Leukemia.aspx 3. Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer Nov 1;107(9): SEER cancer statistics review , Table XIII-1 - Leukemia (invasive). csr/1975_2002/results_merged/sect_13_leukemia.pdf 5. Silverman B. Israel National Cancer Registry, personal communication. 6. Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet June 1; 381(9881). 7. Skibola CF, Slager SL, Berndt SI, et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for adult acute lymphocytic leukemia: the InterLymph non-hodgkin lymphoma subtypes project. J Natl Cancer Inst Monogr, 2014 Aug;2014(48): Amitay EL, Keinan-Boker L. Breastfeeding and childhood leukemia incidence: a meta-analysis and systematic review. JAMA Pediatr Jun; 169(6). 9. Kabat GC, Wu JW, Moore SC, et al. Lifestyle and dietary factors in relation to risk of chronic myeloid leukemia in the NIH-AARP diet and health study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev May;22(5): Pavlik T, Janousova E, Mayer J, et al. Current survival measures reliably reflect modern sequential treatment in CML: correlation with prognostic stratifications. Am J Hematol. 2013, 88: Linet MS, Schubauer-Berigan MK, Weisenburger DD, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: an overview of aetiology in light of recent developments in classification and pathogenesis. Br J Haematol Dec. 139(5): Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph non-hodgkin lymphoma subtypes project. J Natl Cancer Inst Monogr Aug;2014(48): Jain P, O'Brien S. Richter's transformation in chronic lymphocytic leukemia. Oncology (Williston Park) Dec;26(12): הרישום הלאומי לסרטן - לימפומה מסוג הודג'קין מתוך:. CancerIncidence/Pages/Hodgkin-Lymphoma.aspx 15. Kushekhar K, van den Berg A, Nolte I, et al. Genetic associations in classical hodgkin lymphoma: a systematic review and insights into susceptibility mechanisms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Dec;23(12): Hjalgrim H.On the aetiology of Hodgkin lymphoma. Dan Med J Jul;59(7):B Martinez-Maza O, Cozen W, Penichet ML, et al. Epidemiological evidence: IgE, allergies, and hematopoietic malignancies. In: Penichet MLaJ-J, E, editor. Cancer and IgE Introducing the concept of allergooncology. Springer Science; Pulte D, Jansen L, Gondos A., et al. Improved population level survival in younger Hodgkin lymphoma patients in Germany in the early 21st century. Br J Haematol. 2014, 164: משרד הבריאות - לימפומה שאינה הודג'קין בישראל מתוך: הרישום הלאומי לסרטן - לימפומה שאינה הודג'קין מתוך: CANCERINCIDENCE/Pages/Non_Hodgkin_Lymphoma.aspx 21. Morton LM, Slager SL, Cerhan JR, et al. Etiologic heterogeneity among non-hodgkin lymphoma subtypes: the InterLymph non Hodgkin lymphoma subtypes project. J Natl Cancer Inst Monogr Aug;2014(48): Bassig BA, Lan Q, Rothman N, et al. Current understanding of lifestyle and environmental factors and risk of non-hodgkin lymphoma: an epidemiological update. J Cancer Epidemiol. 2012; 2012: Paltiel O, Laniado DE, Yanetz R, et al. The risk of cancer following hospitalization for infection in infancy: a population-based cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Oct;15(10): Libby E, Garcia D, Quintana D, et al. Disease-specific survival for patients with multiple myeloma: significant improvements over time in all age groups. Leuk Lymphoma. 2014,55(12): Leiba M, Afek A, Derazne E, et al. Israeli-born offspring of Jewish immigrants of Middle Eastern origin have a lower incidence of multiple myeloma than those of european origin: a cohort study of 746,200 Israeli men followed from late adolescence. Leuk Lymphoma. October 2014; 55(10): Sergentanis TN, Zagouri F, Tsilimidos G, et al. Risk factors for multiple myeloma: a systematic review of meta-analyses. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(10): Kristinsson SY, Landgren O, Dickman PW, et al. Patterns of survival in multiple myeloma: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to J Clin Oncol. 2007;25(15):

13 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות לימפומות אגרסיביות ד ר מירב קדמי, ד ר אברהם אביגדור המכון להמטולוגיה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר מבוא לימפומה היא גידול ממאיר של מערכת הלימפה. זהו הסרטן החמישי בשכיחותו בנשים והשישי בשכיחותו בגברים. ביטויה של המחלה יכול להיות בקשרי לימפה, במח העצם, בטחול ולמעשה בכל רקמה אחרת. לרוב, הביטוי הקליני הראשון של לימפומה הוא הגדלה לא כואבת של קשרי לימפה. כיום ידועים מעל 80 סוגים שונים של לימפומות. הקלסיפיקציה של הלימפומות לסוגיהן מורכבת ביותר ומתעדכנת אחת לכמה שנים ]1[. הלימפומות נחלקות בראש ובראשונה ללימפומה מסוג הודג'קין )HL( בה לא נעסוק במאמר זה, וכאלו שאינן הודג'קין.)NHL( NHL נחלקות על פי סוג התא שממנו הן נוצרו - B או T. לימפומות של תאי B הן לימפומות שכיחות הרבה יותר מאלו של תאי T ומהוות כ- 85% מכלל מקרי הלימפומה בעולם המערבי. המחקר והידע הקיים בספרות הרפואית נרחב הרבה יותר לגבי לימפומות של תאי B לעומת לימפומות של תאי T, וזאת בשל השכיחות הנמוכה של לימפומות של תאי T. מקובל לחלק את הלימפומות גם לפי מידת האגרסיביות של הגידול, ללימפומות אגרסיביות ולימפומות אינדולנטיות. ההבדל המהותי בין שתי קבוצות אלו הוא במהירות ההתקדמות של המחלה ובגישה הטיפולית. לימפומות אינדולנטיות הן מחלות כרוניות שלא ניתן להחלים מהן באמצעות טיפול כימותרפי או אימונו-כימותרפי. אלו מחלות שמתקדמות באיטיות ולעתים אין כלל צורך בטיפול בזמן האבחנה. מאמר זה לא יעסוק בלימפומות אינדולנטיות. לימפומות אגרסיביות - הן של תאי B והן של תאי - T הן מחלות שמתקדמות במהירות ועלולות לסכן את חיי המטופל בתוך זמן קצר. הטיפול במחלות אלו הוא בדרך כלל כימותרפי או אימונו-כימותרפי ויכול להביא להחלמה מלאה )ריפוי( של המטופל. לאור זאת, יש תמיד התוויה לטפל בכל מטופל עם אבחנה חדשה של לימפומה אגרסיבית. מאמר זה יעסוק בעיקר בלימפומה האגרסיבית השכיחה ביותר בעולם המערבי: Diffuse.)DLBCL( large B cell lymphoma ההיארעות של לימפומות אגרסיביות הולכת ועולה בעולם המערבי עם השנים, אך התמותה ממחלות אלו הולכת ויורדת ]2[. אפידמיולוגיה DLBCL מהווה כ % מכלל מקרי הלימפומה החדשים בשנה בעולם המערבי. המחלה שכיחה יותר בלבנים מאשר בשחורים או באסיאתיים, וכמו כן שכיחה יותר בגברים )55%( מאשר בנשים ]2, 3[. הגיל החציוני להופעת המחלה הוא 64 שנים, ושכיחות המחלה עולה עם הגיל ומגיעה לשיא בעשור השביעי והשמיני לחיים. ישנה שכיחות גבוהה של DLBCL במשפחות של חולים עם מחלות לימפופרוליפרטיביות ובחולים מדוכאי חיסון, כגון: חולי,AIDS ילדים עם דיכוי קונגניטלי של מערכת החיסון, חולים הלוקים במחלות אוטואימוניות וכן לאחר השתלות איברים ומח עצם. בחולים הלוקים בדיכוי של המערכת החיסונית לרוב מדובר בלימפומות שמבטאות,EBV והפתוגנזה של המחלה קשורה בנגיף זה. פתוגנזה מקורה של DLBCL הוא בתא B בשל המקביל לצנטרובלסט או אימונובלסט. באמצעות מחקרים שכללו אנאליזות של ביטוי גנים profiling( )gene expression נמצא שיש למעשה שני תתי סוגים של,germinal center type האחד הוא :DLBCL שלו פרוגנוזה טובה, והשני הוא activated,type שהפרוגנוזה שלו פחות טובה. במהלך השנים התפתחו אלגוריתמים פשוטים לזיהוי תת הסוג של ה- DLBCL באמצעות צביעות אימונוהסיטוכימיות בלבד, והמקובל ביותר הוא.Hans algorithm בנוסף להופעה ראשונית novo(,)de לימפומות אגרסיביות יכולות גם להתפתח מלימפומות אינדולנטיות בתהליך הקרוי טרנספורמציה. בלימפומות אגרסיביות של תאי T, לרוב מדובר בלימפומות של תאי T בשלים lymphoma(,)peripheral T cell וידוע מעט מאוד על הפתוגנזה של מחלות אלו ]4[. הערכת המטופל עם לימפומה אגרסיבית כל מטופל עם אבחנה חדשה של לימפומה אגרסיבית יעבור תהליך הקרוי :staging קביעת שלב המחלה. תהליך זה כולל בעיקרון ביצוע בדיקת הדמיה וביופסיית מח עצם. הדמיית הבחירה בימינו היא בדיקה הקרויה.FDG-PET/CT מדובר בבדיקה המדמה את כל הגוף באמצעות חומר ניגוד הקרוי.FDG זהו חומר ניגוד סוכרי המסומן רדיואקטיבית ונקלט בכל המקומות בהם תהיה לימפומה אגרסיבית פעילה. שלב המחלה נקבע על פי המיקום. מחלה הנמצאת במקום אחד בלבד )צבר בלוטות/בלוטה אחת( נחשבת בשלב I. בשלב II יהיה יותר ממוקד אחד של בלוטות, אבל מאותו צד של הסרעפת )מעל או מתחת(. מחלה בשלב III תהיה מפושטת מעל ומתחת לסרעפת, ומחלה בשלב IV היא מחלה עם מעורבות חוץ נודלית )כמו למשל במח העצם 11

14 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה או בכבד(. ככל שהמחלה מפושטת יותר כך הפרוגנוזה טובה פחות ]5[. מלבד קביעת השלב, טרם תחילת הטיפול על הרופא המטפל לקבוע מהי קבוצת הסיכון של החולה על פי סולם International Prognostic.Score IPS סולם זה נקבע על סמך פרמטרים קליניים פשוטים: גיל, שלב המחלה,,LDH מעורבות חוץ נודלית של יותר ממקום אחד ומצבו התפקודי של החולה. ככל שהמטופל צובר יותר נקודות בסולם זה הפרוגנוזה שלו להצלחת הטיפול טובה פחות ]6[. הערכה נוספת שיש לבצע לפני תחילת הטיפול היא הערכת תפקוד הלב. הטיפול הסטנדרטי מכיל אנטרה-ציקלינים, תרופות הידועות כפוגעות בשריר הלב ולכן כל מטופל יעבור אקו לב טרם תחילת הטיפול. מועמדים בעלי אי ספיקת לב משמעותית לא יהיו מועמדים לטיפול באנטרה-ציקלינים. הטיפול בלימפומות אגרסיביות כימותרפיה היא הליבה של הטיפול בלימפומות אגרסיביות. קרינה ניתנת ברוב המקרים כטיפול פליאטיבי, אך במצבים מסוימים היא ניתנת למטרת ריפוי, כמו למשל בשילוב עם כימותרפיה בשלבים מוקדמים של.DLBCL הטיפול הראשוני )הסטנדרטי( בלימפומה אגרסיבית של תא T כולל משלב כימותרפי בלבד, ואילו שילוב של כימותרפיה ונוגדני הריטוקסימאב Rituximab,( )Mabthera הינו הטיפול הסטנדרטי בחולים הלוקים בלימפומות אגרסיביות של תאי B, שכפי שיפורט בהמשך. הטיפול ב- DLBCL - CHOP משלב כימותרפי סטנדרטי זה כ- 40 שנה הטיפול ב- CHOP-21 )ציקלופוספאמיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד, וינקריסטין ופרדניזון( הניתן שש פעמים במחזורים של 21 יום, הוא המשלב הכימותרפי הסטנדרטי מאז פורסם לראשונה ב באמצעות טיפול זה ניתן להשיג הפוגה בכ- 60% מהחולים והישרדות כללית לטווח ארוך בכ % מכלל החולים ]7[. בשנות ה- 80 ניסו לשפר תוצאות אלה באמצעות משלבים אינטנסיביים חדשים, שמטרתם למנוע התפתחות עמידות של תאי הלימפומה תוך כדי הטיפול. משלבים אלה התבססו על מתן מספר רב של תרופות כימותרפיות שונות, הניתנות במחזורים בטווח זמנים קצר. מחקרים מפאזה II הראו כי שיעורי ההפוגה לאחר טיפול במשלבים אלה אמנם גבוהים יותר מאשר לאחר,CHOP אך מחקרים קליניים מפאזה III הראו כי לא היה הבדל ביניהם בשיעור ההישרדות הכללי. אחת הדרכים הנוספות שנוסו במטרה לשפר את תוצאות הטיפול של CHOP היא תוספת כימותרפיה במינון גבוה מאוד והחזר תאי אב עצמיים כקונסולידציה בחולים שהשיגו הפוגה או תגובה חלקית מיד לאחר סיום 6-4 מחזורי טיפול ב- CHOP. מחקרים קליניים מפאזה,III שבדקו גישה טיפולית זו במהלך שנות ה- 90 ותחילת שנות ה- 2000, הראו תוצאות סותרות. ניתוח סטטיסטי של כל המחקרים האלה בשיטת ה- meta-analysis לא הדגים יתרון לשיטת הקונסולידציה בכימותרפיה במינון גבוה והשתלה עצמית של תאי אב מיד לאחר טיפול מקו ראשון לעומת קבוצות הבקרה. מחקר שהתפרסם לאחרונה בדק שאלה זו בעידן ה- R-CHOP, ומסקנותיו הן שטיפול בהשתלה עצמית לאחר קו ראשון של כימותרפיה עשוי להועיל אך ורק לחולים צעירים עם סיכון גבוה ולא לכלל האוכלוסייה הלוקה ב- DLBCL ]8[. במקביל, קבוצות מחקר בגרמניה ניסו לייעל את הטיפול ב- CHOP על ידי תוספת אטופוסיד VP16( )Etoposide, ו/או על ידי צמצום טווח הזמנים בין מחזורי הטיפול מ- 21 ל- 14 ימים therapy).)dose dense שינוי זה הצריך כמובן תמיכה ב- G-CSF במהלך כל מחזורי הטיפול, כדי לאפשר מתן הטיפול בזמן ובמינונים הנדרשים. תוצאות המחקר מפאזה III הראו שתוספת אטופוסיד אמנם משפרת את תוצאות הטיפול בחולים בני פחות מ- 60, אך אינה יעילה בחולים מבוגרים יותר בשל הרעילות הגבוהה, שהתבטאה בשיעורי תמותה גבוהים. עם זאת, שיעור ההישרדות הכללית לטווח ארוך היה גבוה באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית בחולים שטופלו במחזורי CHOP כל 14 ימים )CHOP-14( לעומת חולים שטופלו במשלב הסטנדרטי הניתן כל 21 ימים.)CHOP-21( לאור תוצאות אלה, CHOP-14 הפך למשלב הכימותרפי הסטנדרטי ב- DLBCL במרכזים רבים בעולם. אולם כאשר ניסו לבדוק את היעילות של משלב הכולל ריטוקסימאב, R-CHOP-21 מול, R-CHOP-14 נמצא שאין שום תועלת נוספת בצמצום טווחי הזמנים בין מחזורי הטיפול, כך ש- R-CHOP-21 הינו הטיפול הסטנדרטי בקו הראשון ב-[ 9 ].DLBCL ריטוקסימאב - הנוגדן שהביא לפריצת דרך בטיפול בלימפומות מסוג B ריטוקסימאב הינו נוגדן מונוקלונלי כימרי IgG 1 נגד )ממקור הומאני ועכברי( מסוג K,CD20 המתבטא ברמה גבוהה בתאי הלימפומה מסוג CD20 B. הוא אנטיגן חיוני לפעילות הביולוגית ולהישרדות של תאי ה- B. קיימים שלושה מנגנוני פעולה של הנוגדן: השראה של תהליכי האפופטוזיס, ריגוש התאים לפעילות הכימותרפיה )אפקט סינרגיסטי של שילוב הנוגדן עם כימותרפיה( וכן פירוק של התאים )ליזיס( באמצעות שפעול מערכת החיסון נגד התאים. קשירה של הנוגדן ל- CD20 משפעלת את מרכיבי המשלים וכן את תאי ה- NK והמקרופאגים נגד תאי ה- B. מרכיבי המשלים הפעילים וכן האנזימים המופרשים מתאי ה- NK ומהמקרופאגים במנגנון ה- ADCC antibody-dependent cell-mediated(, )cytotoxicity מחוררים את הממברנה הציטופלסמתית וגורמים בסופו של דבר לפגיעה בשלמותה ולהרס של התא. נוגדני הריטוקסימאב פוגעים גם בתאי B התקינים, שנעלמים מהדם הפריפרי במהירות לאחר העירוי הראשון. אולם מספרם חוזר לנורמה בהדרגה כחצי שנה 12

15 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות מסיום הטיפול בשל התאוששות תאי האב של הלימפוציטים מסוג B, ששורדים את הטיפול בזכות היעדר ביטוי של CD20 בתאים אלה. יש לציין, שירידה דרסטית זאת במספר הלימפוציטים מסוג B הבריאים לאחר הטיפול בריטוקסימאב אינו גורם לעלייה משמעותית בשכיחות זיהומים. ריטוקסימאב היא תרופה בטוחה יחסית, ופרופיל תופעות הלוואי שלה שונה לחלוטין מזה של הכימותרפיה. עיקר תופעות הלוואי הינן תגובות אלרגיות )חום, צמרמורת, פריחה, אורטיקריה, נפיחות של ריריות, קוצר נשימה ולעתים נדירות - שוק אנפילאקטי(, העלולות להתרחש תוך כדי מתן העירוי. כ- 95% מהתגובות האלרגיות הן בדרגה קלה )I-II( ושיעור ההיארעות שלהן הוא 60%-80% בעירוי הראשון. שיעור זה יורד באופן דרסטי בשאר העירויים כתוצאה מהתפתחות סבילות. בשל תגובות אלה החולים מקבלים הכנה בסטרואידים, פאראצטמול ותכשירים אנטי היסטמינים טרם התחלת הטיפול. שילוב של CHOP וריטוקסימאב - הטיפול הסטנדרטי ב- 15 השנים האחרונות ההכנסה של הריטוקסימאב לשימוש כטיפול בלימפומה אגרסיבית של תאי B בסוף שנות ה- 90 היוותה פריצת דרך משמעותית. כאמור, השיפור בתוצאות הטיפול והירידה בשיעורי התמותה בלימפומות אלה מיוחסים לשימוש בתרופה זו. ההשפעה של ריטוקסימאב כתרופה בודדת ב- DLBCL אמנם מינימלית ביותר, אך השילוב של נוגדן זה עם CHOP שיפר באופן משמעותי את תוצאות הטיפול. המחקר הראשון שבדק את יעילות השילוב של CHOP-21 וריטוקסימאב הוצא לפועל על ידי הקבוצה הצרפתית לטיפול בלימפומות.(GELA( במחקר זה נכללו חולים חדשים, מגיל 60 ומעלה, שאובחנו כלוקים ב- DLBCL. קבוצת המחקר )202 חולים( טופלה בשמונה מחזורים של CHOP-21 + ריטוקסימאב, וקבוצת הבקרה )196 חולים( טופלה בשמונה מחזורים של CHOP-21 בלבד. שיעורי ההפוגה )רמיסיה( היו גבוהים, ושיעורי מחלה מתקדמת תוך כדי הטיפול היו נמוכים באופן משמעותי בקבוצת המחקר מאשר בקבוצת הבקרה )רמיסיה 75% לעומת 63%, מחלה מתקדמת 9% לעומת 22%, בהתאמה(. והחשוב ביותר, שיעור ההישרדות ללא מחלה ושיעור ההישרדות הכללי לחמש שנים היו גבוהים באופן משמעותי בקבוצת החולים שטופלה בכימואימונותרפיה לעומת אלה שטופלו בכימותרפיה בלבד: 54% לעומת 30%,)p = ו- 58% לעומת ( 45% )p < ( בהתאמה. בארבעה מחקרים קליניים נוספים הוכחה באופן חד משמעי יעילות השילוב של CHOP וריטוקסימאב כטיפול ב- DLBCL. שילוב זה מקובל כטיפול הסטנדרטי במחלה זו מתחילת שנות ה ]10[. כאמור, בשנים האחרונות הסתבר שאין יעילות רבה יותר במתן של R-CHOP במחזורים קצרים של 14 יום לעומת מחזורים של 21 יום. טיפול בקו שני ומעלה בחולים עם לימפומה אגרסיבית כ- 30% מהחולים אינם משיגים הפוגה, ובכ- 40% מהחולים שהשיגו הפוגה המחלה נשנית בדרך כלל בשנתיים הראשונות לאחר הטיפול ב- R-CHOP. האפשרות המקובלת להשגת הישרדות כללית לטווח ארוך בחולים אלה היא בטיפול כימותרפי מקו שני )בדרך כלל משלב כימותרפי המבוסס על טיפול בציס-פלטינום או קרבו-פלטינום( ובהמשך מתן כימותרפיה במינון גבוה והחזר תאי אב המטופואטיים עצמיים )"השתלה עצמית"(. שיעור ההישרדות הכללי לטווח ארוך בטיפול זה הינו 60-40%. הטיפול הנ"ל הינו טוקסי ולכן מוצע רק לחולים צעירים במצב תפקודי טוב. חולים מעל גיל 65 לרוב אינם מועמדים לטיפול זה ]11[. הפרוגנוזה של החולים שאינם מגיבים או שאינם מועמדים ל"טיפולי הצלה" אלה גרועה ביותר, ולרוב הם לא ישרדו יותר מכמה חודשים בלבד. הטיפולים המוצעים לחולים אלו יכללו פרוטוקולים כימותרפיים משולבים עם תרופות שונות כמו גמציטאבין,)Gemcitabine, Gemcitabine Ebewe( טיפולים מחקריים בתרופות ביולוגיות החוסמות את הפעילות האנזימתית החיונית להישרדות של תאי ה- B, או תרופות ניסיוניות המשפעלות את מערכת החיסון נגד תאי הגידול ]12[. טיפול בלימפומות אגרסיביות של תאי T ככלל, לחולים הלוקים בלימפומות אגרסיביות של תאי T יש פרוגנוזה גרועה. לאור זאת, הגישה הטיפולית המקובלת היא אינטנסיבית יותר. הטיפול בריטוקסימאב אינו רלוונטי במחלות אלה, מכיוון שהן אינן מבטאות את ה- CD20, האנטיגן האוניברסלי של תאי ה- B. הטיפול הראשוני המקובל הוא בפרוטוקול CHOP שתואר למעלה. בחולים צעירים מגיל 60 הנמצאים במצב קליני טוב נמצא שיש תועלת בהוספת התרופה אטופוסיד לפרוטוקול.CHOP פרוטוקול זה נקרא.CHOEP בחולים מבוגרים מגיל 60 אין ככל הנראה תועלת נוספת בהוספת אטופוסיד. בחולים צעירים שהגיבו לטיפול, מקובל להפנות להשתלה עצמית כבר כחלק מהקו הראשון )קונסולידציה( של הטיפול ]13[. בחולים שלא צלחו את קו הטיפול הראשון הפרוגנוזה גרועה ביותר. חולים אלו יקבלו בדרך כלל פרוטוקולים כימותרפיים אחרים או תרופות חדשות יותר, כגון פרלטקסט Difolta( )Pralatrexate, או רומידפסין histone( Romidepsin, Istodax - )deacytelase inhibitor ]14[.]15[ במקרה של תגובה, חולים אלה יופנו להשתלת מח עצם אלוגנאית. סיכום לימפומות אגרסיביות שאינן הודג'קין NHLs(,)aggressive הן לימפומות שמתקדמות מהר ומסכנות באופן מיידי את חייו של החולה. לאור זאת, תמיד יש צורך בטיפול מהיר ומיידי לאחר האבחנה וה- staging. הלימפומה האגרסיבית השכיחה ביותר בעולם המערבי היא.DLBCL הטיפול הסטנדרטי בלימפומה זו בקו ראשון הוא,R-CHOP משלב אימונו- כימותרפי. הטיפול יעיל ומביא לריפוי המחלה 13

16 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה 1. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19): Morton LM, Wang SS, Devesa SS, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, Blood. 2006;107(1): Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br j Cancer. 2011;105(11): Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. N Engl j Med. 2010;362(15): El-Najjar I, Barwick T, Avril N, et al. The role of FDG-PET and bone marrow examination in lymphoma staging. Ann Oncol. 2012;23(suppl 10):x89-x A predictive model for aggressive non-hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl j Med. 1993; 329(14): Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl j Med. 2002;346(4): Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. autologous transplantation as consolidation for aggressive non- Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2013; 369(18): Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone בכ- 60% מהחולים. במקרה של הישנות או מחלה עמידה, מקובל לטפל בטיפולי הצלה שונים המכילים פלטינום ובהמשך מתן כימותרפיה במינון גבוה והשתלה עצמית של מח עצם. בהישנות שנייה ומעלה הטיפול הוא פליאטיבי ויכול לכלול תרופות כימותרפיות שונות ותרופות ביולוגיות ניסיוניות. הטיפול בלימפומות אגרסיביות של תאי T הוא מוצלח פחות, והפרוגנוזה טובה פחות. ככלל, בלימפומות אגרסיביות של תאי T מקובל להשתמש בהשתלה עצמית מיד לאחר קו הטיפול הראשון אם היה מוצלח. במקרים של הישנות או מחלה עמידה לטיפול, מקובל לתת טיפולי הצלה ובהמשך השתלה אלוגנאית של מח עצם. רשימת ספרות in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non- Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381(9880): Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol. 2005;23(18): Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large b-cell Lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(27): El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K, et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol. 2007;18(8): Kahl C, Leithauser M, Wolff D, et al. Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol. 2002;81(11): Horwitz SM. Romidepsin for previously treated patients with peripheral or aggressive T-cell lymphomas. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(5): Marchi E, O'Connor OA. Safety and efficacy of Pralatrexate in the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. Ther Adv Hematol. 2012;3(4):

17 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות לימפומות אינדולנטיות - התקדמות מהירה בדרך לפתרון הלימפומות ה"זוחלות" 2,1 ד"ר חוה פרי, 1 ופרופ' עירית אביבי 1 המערך ההמטולוגי והשתלות מח עצם, המרכז הרפואי תל אביב 2 הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב לימפומות אינדולנטיות מהוות כ % מסוגי מחלת לימפומה שאינה הודג'קין -.)NHL) non-hodgkin's lymphoma תתי-הסוגים הנפוצים ביותר בה הם לימפומה פוליקולרית, לוקמיה לימפוציטית כרונית/לימפומה של לימפוציטים קטנים ולימפומה של האזור המרג'ינלי ]1[. המוטציות המעורבות בהתפתחות לימפומה אינדולנטית ונרכשות בעת התפתחות התאים הלימפטיים, פוגעות ביכולת התאים לעבור מוות תאי מתוכנן ובמידה פחותה גם ביכולתם להתרבות בצורה מהירה ובלתי מבוקרת, דבר המסביר את ההתקדמות האיטית המאפיינת לימפומות אלו. הגדלה קלה של בלוטות לימפה, בהיעדר תסמינים סיסטמיים כגון חום, הזעות לילה וירידה במשקל )תסמיני B( תיתכן חודשים ואף שנים טרם האבחנה. בעת האבחנה המחלה לרוב מפושטת ועשויה להתייצג כבעלת קצב התקדמות איטי וללא צורך בטיפול במשך תקופה ארוכה, או כבעלת מאפיינים אגרסיביים יותר: מסת מחלה גדולה וקצב התקדמות מהיר הדורשים טיפול מוקדם ]1[. מתרבים במהירות, ולפיכך המחלה מתפתחת באיטיות ומאובחנת, ב % מהמקרים, בשלב מתקדם. רק במיעוט החולים המחלה מאובחנת בשלב מוקדם, כשהיא מערבת אתר מחלה יחיד ]1[. יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: חלקם נהנים ממהלך איטי של מחלתם במשך שנים רבות, בעוד אחרים סובלים מלימפומה שמתקדמת במהירות ואף מהתמרה )טרנספורמציה( של מחלתם ללימפומה אגרסיבית - סיבוך שמתרחש בכ- 20% מהחולים בתוך חמש שנים מאבחון מחלתם )ובכ- 30% בתוך 10 שנים(. בעת האבחנה מבוצעות בדיקות FDG-PET/CT )או בדיקת CT בלבד( וביופסיית מח עצם במטרה להעריך את שלב המחלה. אלה, בנוסף לבדיקות דם, יסייעו להעריך את סיכויי התקדמות המחלה במשך השנים ]2[ )טבלה.)1 מדד Follicular Lymphoma( FLIPI )International Prognostic Index )טבלה )2 ורמת b2microglobulin מהווים מדדים פרוגנוסטיים מקובלים בלימפומה פוליקולרית ]4-3[. ההחלטה לגבי הצורך בטיפול נשענת על כמה גורמים: שלב המחלה )מעורבות אתר בודד או שני אתרים לעומת מחלה המערבת מספר אתרים רב יותר(, התסמינים עמם התייצג המטופל בעת אבחון מחלתו, גודלן של הבלוטות המעורבות וקצב צמיחתן. לימפומה פוליקולרית בשלב מוקדם מגיבה היטב לקרינה מקומית, המביאה במרבית המקרים לריפוי ]5[, אך בשלב מתקדם, לימפומה פוליקולרית לימפומה פוליקולרית מהווה כחמישית מהלימפומות המאובחנות במדינת ישראל ובעולם המערבי, והיא הלימפומה השכיחה ביותר מהלימפומות האינדולנטיות. השינוי הגנטי השכיח בתאים אלו הוא טרנסלוקציה בין מקטעי כרומוזומים 14;18 הגורמת לעלייה בביטוי החלבון האנטי אפופטוטי Bcl2 ולחיות ממושכת של התאים )תרשים 1(. התאים אינם תרשים מס 1: טרנסלוקציה בין מקטעי כרומוזומים 18;14 בתאי לימפומה פוליקולרית הגורמת לצימוד הגן המקודד לחלבון האנטי אפופטוטי Bcl2 לגן שמקורו בכרומוזום 14 המגביר את ביטויו, ועל ידי כך זוכים תאי הלימפומה הפוליקולרית לחיות ממושכת. 15

18 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה הלימפומה לרוב אינה ניתנת לריפוי, ולא הוכח כי טיפול בחולים ללא תסמינים מביא לשיפור בהישרדות בהשוואה לחולים שטופלו רק בעת התקדמות מחלתם. לפיכך, מקובל לעקוב אחר חולים אלו wait( )watch & ולטפל רק במידה ומתפתחים תסמינים או שמסת המחלה גדולה או גדלה במהירות ]7-6[. הטיפול בלימפומה פוליקולרית בשלב מתקדם מבוסס על כימו-אימונותרפיה: טיפול המשלב כימותרפיה ונוגדן, ריטוקסימאב Rituximab,( המכוון נגד החלבון CD20,)Mabthera שמבוטא על פני תאי הלימפומה, משרה תגובה חיסונית נגד התאים ומשמידם. הטיפולים הכימו-אימונותרפיים משפרים משמעותית את התגובה לטיפול, משך התגובה והישרדות החולים, לעומת כימותרפיה בלבד ]1[. משלבים כימותרפיים מקובלים, הניתנים עם ריטוקסימאב, כוללים CHOP )ציקלופוספאמיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד, וינקריסטין ופרדניזון(, CVP )ציקלופוספאמיד, וינקריסטין ופרדניזון(, בנדמוסטין או כלורמבוציל ]10-8[. במקרים מסוימים ניתן לשקול טיפול בריטוקסימאב בלבד ]1, 11[. בחולים שהשיגו תגובה לטיפול ניתן לשקול המשך טיפול בריטוקסימאב )טיפול "אחזקה"( אשר מאריך את משך התגובה ]1[. דור חדש של נוגדנים המכוונים נגד תאי B נמצא בשלבים שונים של מחקר, בהם גזיבה Obinutuzumab( )Gazyva, נוגדן המכוון אף הוא נגד CD20 ונמצא יעיל בטיפול בחולי לימפומה פוליקולרית, כולל חולים שהיו עמידים לטיפול בריטוקסימאב ]12[. תרופות נוספות שנמצאו יעילות בטיפול בלימפומה פוליקולרית נשנית הן לנלידומיד Revlimid( )Lenalidomid, המשרה הרג תאי הגידול לצד שפעול תאי מערכת החיסון שבסביבתם, אידלליסיב Zydelig( )Idelalisib, המעכבת את האנזים פוספטידיל אינוזיטול- 3 -קינאז ובכך חוסמת אותות שחיוניים להישרדות תאי הלימפומה, וכן מעכב bcl-2 )ונטוקלקס, )Venetoclax.]13[ חולים עם לימפומה פוליקולרית נשנית, בפרט אלו שמחלתם עברה התמרה ללימפומה אגרסיבית, מועמדים לעתים להשתלת מח עצם עצמית. השתלה מתורם נשקלת על פי רוב בחולים אשר מחלתם נשנתה זמן קצר מסיום קווי טיפול קודמים ]1[. בחולים הסובלים מלימפומה, תאי מערכת החיסון של המטופל "תשושים" )exhausted( ואינם מסוגלים לתקוף את תאי הלימפומה ולהשמידם. בטיפול חדשני הקרוי Chimeric" "Antigen Receptor - CAR T cells )תרשים 2(, מוצאים תאי T של המטופל מגופו ועוברים שינוי גנטי שבעקבותיו הם מציגים חלבון ייחודי שחלקו רצפטור תא ה- T וחלקו החוץ-תאי פועל כנוגדן ונקשר ספציפית לתאי B. בעקבות קישור תא T התוקף לתאי הלימפומה חלה הפעלה של התא התוקף כך שיתקוף סלקטיבית את תאי המחלה. טיפול זה מוצע כיום במרכזים מחקריים בודדים בעולם ומשמש לטיפול בחולים שמחלתם נשנתה על אף מספר קווי טיפול. לאחרונה דווח שטיפול ב- CAR הביא לתגובות טובות בקבוצה קטנה של חולי לימפומה פוליקולרית אשר מחלתם נשנתה. לימפומה מרג'ינלית לימפומה של האזור המרג'ינלי Marginal(,)zone lymphoma - MZL היא הסוג השלישי בשכיחותו של.NHL ישנם שלושה סוגים של MZL )טבלה 3 מציגה את מאפייני הלימפומה המרג'ינלית לסוגיה השונים(: 1.1 לימפומה אקסטרה-נודלית Extranodal( )MZL, EMZL טבלה מס 1: בירור בעת אבחון לימפומה פוליקולרית CT או PET/CT ביופסיית מח עצם בדיקות דם: ספירת דם בדיקת כימיה מלאה )כולל b2microglobulin )LDH אלקטרופורזה של חלבון, רמות אימונוגלובולינים סרולוגיה מלאה להפטיטיס B ו- HIV C הפטיטיס,)anti HB Core Ab, anti HBS Ab, HBS Antigen( אקו לב אם המטופל מועמד לטיפול באמצעות תשלובת המכילה אנטרציקלינים )R-CHOP( טבלה מס' :2 (FLIPI) Follicular Lymphoma International Prognostic Index Factors (1 point for each variable present)[3] Age > 60y Ann Arbor Stage III-IV Hemoglobin level < 12 g/dl Lactate dehydrogenase (LDH) level > upper limit of normal (ULN) 4 nodal sites of disease Risk category (factors)[3] Low risk (0 or 1) Intermediate risk (2) High risk (> 3) Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood.2004;104: [3] 16

19 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות תרשים מס' 2: תאי מערכת החיסון של המטופל "מושבתים" ואינם מסוגלים לתקוף את תאי הלימפומה ולהשמידם. בטיפול החדשני הנ"ל, תאי T של המטופל מוצאים מגופו )1( ועוברים שינוי גנטי באמצעות החדרת רטרו-וירוס הנושא פלסמיד המקודד ליצירה של קולטן כימרי ייחודי על פני תא ה- T התוקף )2(, אשר בצדו האחד נקשר )3( ספציפית לחלבון CD19 על פני תאי הלימפומה, ובצדו השני מתפקד כ"מפעיל" של תא ה- T נגד התאים שאליהם הוא נקשר. טרם החזרת התאים מקבל המטופל טיפול כימי )4( ה"מדלל" את תאי מערכת החיסון שבגופו )תאים שממילא אינם יעילים נגד תאי הגידול( במטרה "לפנות מקום" לתאים המהונדסים. התאים המהונדסים ניתנים בעירוי, נקשרים לתאי הגידול ופועלים להשמדתם, והתקווה היא שחלקם ייצרו תאים נוספים שיישארו בגופו של המטופל כ"תאי זיכרון", ויהיה בכוחם להתעורר ולהגיב אם הלימפומה תשוב ותתלקח )5(. 2.2 לימפומה טחולית SMZL( )Splenic MZL, 3.3 לימפומה נודלית NMZL(.)Nodal MZL, )EMZL( אקסטרה-נודלית MZL )MALT) lymphoma הנקראת גם,EMZL,Mucosa-associated lymphatic tissue היא לימפומה המתפתחת באזורים לימפואידיים ברקמות ריריות, אקסטרנודליות. סוג זה הוא השכיח ביותר בקבוצה, ומהווה 70-50% מכלל ה- MZL. הקיבה היא האיבר המעורב ביותר, אך תיתכן מעורבות בלוטות הרוק, בלוטות הדמעות, ארובת העין, עור, הריאה ועוד. הגידול נשאר לרוב ממוקם אך עשוי להתפשט סיסטמית ואף לעבור התמרה ללימפומה אגרסיבית ]14, 15[. לימפומה זו מהווה 5% מכל מקרי ה- NHL וכ- 50% מכל מקרי הלימפומה בקיבה. התפתחות לימפומת MALT תוארה במקרים רבים כקשורה לנוכחות גירוי כרוני, לרוב חיידקי או אוטואימוני. הדוגמה השכיחה לכך היא הקשר בין גסטריטיס כרונית הנגרמת על ידי הליקובקטר פילורי )HP( והתפתחות MALT בקיבה ]15[. הטיפול ב- MALT :Gastric הטיפול נקבע על פי שלב המחלה ונוכחות או היעדר החיידק טבלה מס' 3: מאפייני הסוגים השונים של לימפומות מרגינליות )לפי.P,Zinzani מראה מקום ]15[( HP במטופל. קו הטיפול הראשון בחולים בשלב מחלה מוקדם הוא טיפול להכחדת החיידק )אנטיביוטיקה במשולב עם Proton )Pump Inhibitor - PPI הן בחולים שנמצאו חיוביים ל- HP והן בחולים בהם לא הוכחה נוכחותו, כיוון שחלק משמעותי מחולים אלה מגיבים גם הם לטיפול זה. בחולים שלא הגיבו לטיפול האנטיביוטי המשולב, ובחולים שבהם תאי המחלה מבטאים טרנסלוקציה מסוג (11;18) T ולפיכך סיכוייהם להגיב לטיפול זה נמוכים, ניתן לטפל בטיפול קרינתי מקומי או בריטוקסימאב )לבד או בשילוב עם כימותרפיה(. חולים עם מחלה בשלב מתקדם בהם נמצא HP מטופלים להכחדת המחלה וממשיכים במעקב הדוק. אם מתפתחים תסמינים או שיש עדות להתקדמות המחלה, יינתן טיפול בריטוקסימאב בשילוב עם כימותרפיה או ריטוקסימאב בלבד ]4, 15[. 14, הטיפול ב- MALT :Non-Gastric קרינה מקומית היא טיפול הבחירה במרבית המקרים בהם המחלה ממוקמת. במחלה בשלב מתקדם מקובל לטפל בדומה לחולי לימפומה פוליקולרית: בחולים ללא תסמינים שמחלתם יציבה ניתן להסתפק במעקב, ואילו בחולים בעלי תסמינים שמחלתם מתקדמת או כשעומס הלימפומה גדול, הטיפול הוא כימו-אימונותרפיה )ריטוקסימאב בשילוב עם כלורמבוציל/ CVP/CHOP /בנדמוסטין/ purine )analogues או ריטוקסימאב בלבד, בעיקר בחולים שמצבם הכללי ירוד ]4, 16[. 14, )SMZL( טחולית MZL מחלה זו מערבת לרוב את הטחול, בלוטות הלימפה שבשער הטחול, מח העצם והדם הפריפרי, והיא מהווה פחות מ- 5% מכלל ה- NHL. זוהה קשר בין התפתחות MZL טחולית לבין הימצאות נגיף הפטיטיס C, ומשערים כי אנטיגנים של הנגיף מהווים גירוי אימונולוגי מתמשך המעורר התפתחות המחלה. נמצא גם מתאם בין מקרים של MZL טחולית להימצאות.Mixed cryoglobulinemia החולים מתייצגים לרוב עם ספלנומגליה, לימפוציטוזיס וציטופניות )לרוב עקב היפרספלניזם(. לימפאדנופתיה, מעורבות סוג MZL גיל חציון פתוגנזה מאפיינים קליניים NMZL SMZL 65 EMZL 60 הליקובקטר פילורי קמפילובקטר ג'ג'וני כלמידיה פסיטקי בורליה בורגדורפרי לרוב מחלה באתר אחד אקסטראנודלי לרוב לא ידוע הפטיטיס C ספירת דם לא תקינה ספלנומגליה לא ידוע הפטיטיס C מעורבות בלוטות מפושטת Zinzani PL. The many faces of marginal zone lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012: [15] 17

20 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה איברים אקסטרה-לימפטיים ותסמיני B אינם שכיחים. הטיפול ב- MZL טחולית, באמצעות ריטוקסימאב או כריתת טחול, ניתן בעיקר למטופלים הסובלים מהגדלת טחול משמעותית, תסמינים סיסטמיים וציטופניות משמעותיות ]17,18[. מטופלים ללא תסמינים זקוקים לרוב למעקב בלבד. למטופלים עם הפטיטיס C, ניתן לתת טיפול אנטי-ויראלי, אשר דווח כיעיל בחלק ניכר מהחולים ]17[. מוגבלת ניתן לטפל בקרינה, ואילו אחרי חולים ללא תסמינים שמחלתם מתקדמת ניתן לעקוב ולטפל רק אם הם מפתחים תסמינים או שמסת מחלתם גדולה או גדלה במהירות. הטיפול במקרה זה הוא כימו-אימונותרפיה. רשימת ספרות תרופות חדשות המשפיעות על התאים שבסביבת הלימפומה או על תהליכים בתא הממאיר וכן טיפולים המגייסים את מערכת החיסון למלחמה בלימפומה כבר אושרו או נמצאים בשלבים שונים של מחקר קליני. 1. Gribben JG. How I treat indolent lymphoma. Blood June 1;109(11): Cheson BD, Fisher RI, Barington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging and relapse assessment of Hodgkin and non-hodgkin Lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol September 20; 32(27): Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104: Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: non- Hodgkin s lymphomas. Version 4, Available at: physician_gls/pdf/nhl.pdf. 5. MacManos MP and Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol April;14(4): Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al., Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. J Clin Oncol. 1997;15: Advani R, Rosenberg SA, Horning S. Stage I and II follicular non-hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004;22: Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005;105: Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-cd20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 1999;17: Friedberg JW. The emerging role of bendamustine in follicular lymphoma. Leuk Lymphoma March;50(3): Davis TA, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Rituximab anti CD20 monoclonal antibody therapy in non- Hodgkin's lymphoma: Safety and efficacy of retreatment. J Clin Oncol. 2000; 18: Salles GA, Morschhauser F, Solal-Céligny P, et al. Obinutuzumab (GA101) in patients with relapsed/ refractory indolent non-hodgkin lymphoma: Results from the phase II GAUGUIN study. J Clin Oncol. 2000; 18: Bachy E, Salles G. Are we nearing an era of chemotherapy-free management of indolent lymphoma? Clin Cancer Res October 15; 20(20): Vannata B, Stathis A, Zucca E. Management of the marginal zone lymphomas. Cancer Treat Res February 7;165: Zinzani PL. The many faces of marginal zone lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012: Luminari S, Goldaniga M, Cesaretti M, et al. A phase II study of bendamustine in combination with rituximab as initial treatment for patients with indolent nonfollicular non-hodgkin s lymphoma. Leuk Lymphoma Sep 17:1-31. [Epub ahead of print]. 17. Reid R, Friedberg JW. Management of marginal zone lymphoma. Oncology September; 27(9): Olzewski AJ, Ali S. Comparative outcomes of Rituximab-based systemic therapy and splenectomy in splenic marginal zone lymphoma. Ann Hematol March;93(3): )NMZL( נודלית MZL מהווה כ- 1% בלבד מכל מקרי ה- NHL. NMZL מרבית המטופלים הם ללא תסמינים בזמן האבחנה, על אף שהם מתייצגים עם מחלה מתקדמת. הטיפול מבוסס על המתווה שתואר בלימפומה פוליקולרית, כשבחולים בהם המחלה מוגבלת ניתן לטפל בקרינה, ובחולים שהמחלה אובחנה אצלם בשלבים מתקדמים ההחלטה אם לעקוב או לטפל מותנית בנוכחות או בהיעדר תסמינים, עומס המחלה וקצב התקדמותה,14[.]17,15 לסיכום הלימפומות האינדולנטיות מתאפיינות לרוב בהתפתחות איטית, ולכן הן מאובחנות, ברוב המקרים, בשלב מתקדם. המהלך הקליני נע בין מהלך איטי הנמשך שנים רבות, לבין לימפומה שמתקדמת במהירות ואף עוברת התמרה ללימפומה אגרסיבית. במחלה 18

21 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות לימפומה מסוג הודג'קין פרופ' אלדד י' דן, ד"ר נתנאל א' הורוביץ המערך ההמטולוגי רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם מבוא לימפומה על שם הודג'קין תוארה לראשונה ב על ידי ד"ר תומאס הודג'קין האנגלי, מענקי הרפואה במאה ה- 19. תומאס הודג'קין היה מעורב כל חייו בפעילות פילנתרופית. הוא היה פעיל חברתי אשר דאג לטיפול רפואי לשכבות החלשות של לונדון, הרצה על צעדים לשיפור הבריאות ולחם למען זכויות אזרח לשחורים ולקבוצות אתניות במזרח קנדה ובאוסטרליה. בביקורו בארץ ישראל הציע להקים בתי ספר מקצועיים והיה מזועזע למדי מהשמרנות הדתית, מחוסר ההשכלה ומהזוהמה ששררו בירושלים באותה תקופה. תומאס הודג'קין היה חברו ורופאו האישי של משה מונטיפיורי במשך יותר מ- 40 שנה, וליווה אותו בשליחויות הומניטריות באירופה, באסיה ובאפריקה. הודג'קין מת בזמן מסעו השני לארץ, ונקבר ביפו באפריל השנה ימלאו 150 שנה למותו. הטיפול במחלה היה סימן דרך חלוצי הן בשימוש ברדיותרפיה, שהחל כבר ב לטיפול במחלת הודג'קין, והן במתן המשלבים הראשונים של כימותרפיה באמצע שנות השישים, שניתנו לחולי הודג'קין. הגיל הממוצע של חולי הודג'קין הוא כ- 30 שנה. רובם המכריע של החולים, כ %, יבריאו ממחלתם. לרופא בקהילה, אבחון מחלת הודג'קין בשלב מוקדם יכול להיות מאתגר. ראשית, החולים הינם צעירים, לרוב א-סימפטומטיים, בגיל שבו אין הרופאים רגילים לחשוב על אפשרות של ממאירות במקום גבוה באבחנה המבדלת. לא תמיד מתייחסים לבלוטה שגדלה. יש צורך להתייחס לאנמנזה של מחלת חום או מחלה ויראלית כ- EBV או,CMV אך בלוטה מעל 1.5 ס"מ מחייבת מעקב, ובמידה ואינה נסוגה בתוך כחודש ימים יש צורך בבירור. הבלוטות במחלת הודג'קין הן מוביליות, בעלות מרקם של גומי קשה ולעתים נדירות כואבות לאחר שתיית אלכוהול. צורת האבחנה האופטימלית היא ביופסיה של כל הבלוטה, ובמקרים בהם הדבר כרוך בתחלואה משמעותית ניתן לבצע.Truecut biopsy בכל מקרה, FNA - Fine Needle Aspiration אינה אמינה ואין לבצע הליך זה לאבחון מחלת לימפומה. לאור העובדה שמדובר בחולים צעירים אשר תוחלת חייהם הצפויה ארוכה מזו של הרופא המטפל, חובה לאזן בין עוצמת הטיפול הניתן בשלבים השונים והסיכון לסיבוכים מאוחרים לבין השאיפה להגיע לריפוי מלא בקו טיפול ראשון במחלה. הטיפול במחלה הטיפול במחלת הודג'קין נחלק לטיפול בחולים עם מחלה מוקדמת בשלב,IIA, IA שבה ניתן לטפל במספר מוגבל של קורסים כימותרפיים עם או ללא קרינה ]1[, ואילו חולים במחלה מתקדמת )בשלב IIB, )IV, III, מטופלים בשישה משלבים כימותרפיים וקרינה הניתנת רק לאתרים בעלי סיכון התלקחות מוגבר. הסתמנות המחלה בשלביה הראשונים יכולה להיות בצבר בלוטות, בדרך כלל מעל הסרעפת, בצוואר, בבלוטות בבתי השחי או בגוש מדיאסטינאלי, ולעתים היא יכולה להיות מלווה בתסמיני B בחום, הזעה לילית או ירידה במשקל של 10% בתוך פחות משישה חודשים. בשלבים מתקדמים של המחלה, שלב III שבו קיימת מחלה מעל ומתחת לסרעפת או שלב IV כאשר מעורבים אתרים אקסטרה נודלים באופן מפוזר, יש מעורבות מח עצם או עצמות באתרים שונים, ומעורבות כבד או ריאות. מעורבות טחול אינה נחשבת למעורבות אקסטרה נודלית מאחר והטחול הינו איבר לימפטי. לצורך האבחון מבוצע בשנים האחרונות PET-,CT וזאת לאור יכולת גילוי אתרי מחלה על ידי הדמיה זו בקרוב ל- 100% מאתרי המחלה. השימוש ב- PET-CT ייתר את הצורך בביצוע בדיקת מח עצם. קיימים מספר גורמים פרוגנוסטיים במחלת הודג'קין, המקובלים במחלה מוקדמת ומצביעים על הצורך בטיפול עם יותר מחזורים של כימותרפיה )ארבעה מחזורים עם קרינה או שישה מחזורי טיפול ללא קרינה( כאשר יש גורמי סיכון, לעומת שני מחזורים עם קרינה או ארבעה מחזורי טיפול ללא קרינה כאשר אין גורמי סיכון )גיל 50 ומעלה, גידול של יותר מ- 10 ס"מ או יותר משליש מרוחב בית החזה, מספר אזורים מעורבים גדול משניים על פי המדד של הקבוצה הגרמנית או משלושה על פי קבוצת המחקר האירופית, שקיעת דם מוחשת מעל 50 מ"מ, או מעל ל- 30 מ"מ במקרים בהם יש תסמונת B. )טבלאות 1 א( + 1.]2[ 19

22 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה טבלה מס' 1: גורמים פרוגנוסטיים שליליים במחלת הודג'קין מוקדמת שלב,IIA, IA על פי קבוצות המחקר השונות טבלה מס 1 א: הגדרות שונות לאזורי בלוטות לימפה R Cervical/SCL R ICL/Subpec R Axilla L Cervical /SCL L ICL /Subpec L Axilla Ann Arbor EORTC GHSG NCIC- קבוצת המחקר קנדית EOTRC- קבוצת המחקר האירופית GHSC- קבוצת המחקר הגרמנית Risk Factor גורם סיכון Age Histology ESR and B Symptoms Mediastinal mass >50 if A; >30 if B >50 if A; >30 if B MC or LD >50 or any B symptom MMR>.33 MTR> 0.35 MMR>.33 or >10 cm NCCN- קבוצת המחקר האמריקאית >50 or any B symptom MMR>.33 Mediastinum R Hilum על פי קריטריון # sites Nodal גרמני - >2* על פי קריטריון אן ארבוב - 3< על פי קריטריון אירופי - >3* >3 L Hilum E lesion Any Total Note that the EORTC includes the infraclavicular/ subpectroal area with the axilla while the GHSG includes it with the cervical. Both EORTC and GHSG combine the mediastinum and both hila as single region Bulky >10 CM )מעובד מתוך: (NCCN Guidelines Version MC = Mixed Cellularity, LD= Lymphocyte Depleted, MMR= Mediastinal mass ratio, maximum width of mass / maximum intrathoracic diameter MTR= Mediastinal thoracic ratio, maximum width of mediastinal mass / intrathoracic diameter at T5-6. הערה: לקבוצות המחקר השונות הגדרות שאינן חופפות לגבי אזורים מעורבים. מצורפים מטה האזורים על פי ההגדרות של הקבוצות השונות כפי שנלקחו מהנחיות.NCCN במחלה מתקדמת שלב IV, III או שלב IIB עם גוש של 10 ס"מ ומעלה מקובל להשתמש בסולם של שבעה גורמי סיכון )טבלה 2( ]3, 4[: גיל מעל 45; זכר; אלבומין מתחת ל- 4gr/dL ; לויקוציטוזיס מעל 15,000; אנמיה המוגלובין מתחת ל-% 10.5gr ; לימפופניה מתחת ל- 8% או מתחת ל- 600 לימפוציטים למיקרו-ליטר; מחלה בשלב.IV על פי קיום גורמי סיכון אחד או יותר יחליט ההמטולוג על מספר קורסי הטיפול במחלה מוקדמת. במחלה מתקדמת יש חשיבות למספר גורמי הסיכון כך שנוכחות שלושה או יותר גורמי סיכון מצדיקה שקילת טיפול אגרסיבי יותר מלכתחילה ]5[. בנוסף, גורם חשוב המנבא תגובה לטיפול Predictive value הינו התגובה לטיפול, המתבטאת בהפוגה מטבולית של הגידול כפי שמודגמת בבדיקת PET/CT המתבצעת לאחר שני טיפולים. הבדיקה מתבצעת ביום ה- 14 לאחר הקורס הטיפולי השני. במידה והיא שלילית, כלומר אין עדות לקליטה פתולוגית או שקיימת קליטה שארית בעוצמה מתחת או שווה בעוצמתה לקליטה בכבד, אזי הסיכוי להגיע לרמיסיה מלאה הוא 90%. במידה ו- PET/CT הינו חיובי )עוצמת הקליטה מעל עוצמת הקליטה בכבד( - יש מקום להעצים הטיפול למשלב אגרסיבי יותר. במחקרים שונים הן של קבוצת המחקר הישראלית והן של קבוצות המחקר הבריטית והאיטלקית, העצמת טיפול בחולים אלו שיפרה את הסיכוי להשיג החלמה ]6, 7[. לעומת זאת, בחולים עם מחלה מתקדמת שהחלו טיפול בפרוטוקול אגרסיבי כגון,Escalated BEACOPP ובדיקת PET/CT לאחר שני טיפולים הפכה שלילית, ניתן לשנות טיפול לאגרסיבי פחות,)ABVD( ובכך להקטין תופעות לוואי של הטיפול ]6, 7[. בחולים אשר מחלתם הינה בשלב ראשוני עם גוש של 10 ס"מ ומעלה מקובל לשלב גם קרינה למייצר. גם במקרים בהם יש עדיין קליטה לאחר סיום של שישה טיפולים כימיים, יש מקום למתן קרינה אם מדובר באזור יחיד של מעל 2.5 ס"מ. לחלופין, במקרה כזה שבו ביופסיה חוזרת היא חיובית, יש מקום לטיפול במינון גבוה של כימותרפיה והחזר תאי אב )השתלה עצמית( ולאחר מכן מתן קרינה. הקרינה צריכה להינתן לשדה המצומצם ביותר על מנת לצמצם ככל האפשר חשיפה של איברים שכנים העלולים להיפגע, כגון ריאות, מסתמי הלב או מוצא העורקים הכליליים, וכן להימנע ככל האפשר מחשיפת רקמת שד. בשנים האחרונות טכניקות הקרינה עברו מהפך ניכר עם יכולת לתכנן בדיוק רב יותר את הקרינה וכן להתאים הקרינה למתן רק בזמן נשימה עמוקה המרחיקה את הלב מהאזור המוקרן ובכך לצמצם אפשרות של נזק מאוחר. תקשורת טובה בין ההמטולוג המטפל לבין האונקולוג 20

23 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות המקרין היא בעלת חשיבות רבה להתאמת הטיפול המיטבי לחולה. בסיום הטיפול הכימי מתבצע PET/CT כדי לוודא שהחולה בהפוגה מלאה. בחולים שסריקת ה- PET הייתה שלילית לאחר שני קורסי טיפול אין כל צורך בהמשך מעקב דימות, מאחר וביצוע ההדמיות מלווה בחשיפה לקרינה ומשום שלא הוכח שהדמיה המתבצעת באופן שגרתי כל שישה חודשים משנה את הפרוגנוזה של החולה. גם במקרים בהם המחלה חוזרת, גילוי באיחור של שלושה חודשים, כשהחולה כבר מרגיש את הבלוטה, אינו משנה כלל את הסיכוי להבריא ואין כל טעם כאמור לחשוף חולים רבים להדמיה לא נחוצה ובכך גם לבזבז משאבים במערכת הבריאות. ההמלצה להימנע ממעקב בעזרת PET בחולים שאינם בסיכון גבוה להתלקחות פורסמה גם בהנחיות בין-לאומיות ]8[. טיפול בהישנות לאחר השתלת מח עצם עצמית ב- 20-5% מחולי ההודג'קין קיימת התלקחות מחלה לאחר סיום הטיפול. במקרים אלו מקובל לטפל בקו שני של טיפולים כימיים שלהם לא נחשף החולה קודם לכן, ובהמשך לבצע איסוף תאי אב והשתלה עצמית. לאחר מכן ניתן לשקול גם תוספת קרינה לאתר מחלה יחיד. בקרב 50-30% מחולי הודג'קין תיתכן הישנות לאחר טיפול בהשתלה עצמית, לרוב בשנה הראשונה לאחר ההשתלה. עד לאחרונה האפשרויות אשר עמדו בפני המטופל היו טיפול כימי נוסף, ובהינתן תגובה, השתלה מתורם זר או טיפול קרינתי פליאטיבי. בשנים האחרונות עומד לרשות המטופל והצוות המטפל טיפול כימי מונחה אנטיגן ספציפי. מדובר בנוגדן אשר נקשר למולקולה ספציפית לתאי המחלה.CD30 הנוגדן ברנטוקסימאב ודוטין Vedotin,( Brentuximab )Adcetris קשור לתרופה אשר פוגעת ביצירת השלד התאי של התאים הממאירים. כאשר הנוגדן נקשר לתא הממאיר, מתרחשת אינטרנליזציה )כניסה( שלו לתוך התא, ובהמשך שחרור של התרופה, פגיעה בכישור התאי והרס התא הממאיר. בעבודה אשר הוצגה על יד גופל וחבריו טופלו 102 חולי הודג'קין אשר מחלתם נשנתה לאחר השתלה עצמית בתרופה זו כתרופה יחידה ]9[. ראויה לציון העובדה כי 3.5 קווי טיפול בממוצע ניתנו למשתתפים במחקר לאחר הישנות המחלה וטרם הטיפול בברנטוקסימאב. אף שמדובר בקבוצת חולים לאחר טיפולים מרובים, הושגו תוצאות יפות ביותר. לאחר תקופת מעקב חציונית של שלוש שנים, חציון ההישרדות הכללית היה 40 חודש ואילו חציון הזמן ללא התקדמות מחלה היה 9.3 חודשים. שיעורים אלו היו ארוכים הרבה יותר במטופלים אשר השיגו תגובה מלאה לטיפול בנוגדן, כאשר השיעור החציוני של הישרדות כוללת או משך הזמן ללא חזרת מחלה היו 73% ו- 58% בהתאמה. נציין כי מתוך כלל הקבוצה, 14 מטופלים )20%( לא חוו חזרת מחלה כלל. תשעה מתוכם לא קיבלו קו טיפול נוסף, וחמישה מטופלים אחרים המשיכו להשתלה אלוגנאית. בעקבות מחקר זה ניתן אישור FDA ולאחר מכן נכללה התרופה בסל הבריאות של ישראל למטופלים אשר מחלתם נשנתה לאחר השתלה עצמית או שקיבלו כבר שני קווי טיפול ואינם יכולים לעבור השתלה עצמית מסיבה כלשהי ]9, 10[. בעקבות עבודה זו ועבודות נוספות אשר הראו תוצאות דומות, יצא לדרך מחקר ה- ATHERA אשר בחן טיפול בברנטוקסימאב ודוטין כטיפול משמר לאחר השתלה עצמית. במחקר השתתפו חולי הודג'קין אשר עברו השתלה עצמית והיו בסיכון גבוה להישנות מחלתם )מחלה עמידה לטיפול ראשוני, הישנות תוך שנה מטיפול ראשוני או מחלה אשר בהתייצגותה עירבה אתרים מחוץ לבלוטות הלימפה(. 329 מטופלים השתתפו במחקר וחולקו לשתי קבוצות. קבוצה אחת טופלה בברנטוקסימאב, ואילו השנייה בפלצבו. הזמן החציוני עד להתקדמות היה 42.9 חודשים בקבוצת הטיפול לעומת 24.1 חודשים בקבוצת הביקורת. ההשפעה המיטיבה הושגה בחולים אשר נכנסו לטיפול ההשתלה ברמיסיה חלקית בלבד, לעומת חולים שנכנסו בהפוגה מלאה. בשיעורי ציור של הפתולוג והמאייר הבריטי, פרופ רוברט קרסוול )1830 לערך(, המוצג במוזיאון גורדון לפתולוגיה, בבית החולים Guy s and St. Thomas בלונדון. התמותה לא היה הבדל מאחר ומטופלים בקבוצת הפלצבו הורשו לעבור לקבוצת הטיפול אם מחלתם נשנתה. תופעות הלוואי השכיחות היו נוירופתיה פריפרית - 56%, ונויטרופניה 35%.]11[ מחקר נוסף בוחן טיפול בברנטוקסימאב ודוטין כטיפול לפני השתלה עצמית. מוסקוביץ וחבריו טיפלו בחולים אשר מחלתם נשנתה בשני קורסים של התרופה הנ"ל ולאחר מכן בדקו את התגובה לטיפול על ידי.PET-CT מטופלים אשר השיגו הפוגה מלאה המשיכו ישר להשתלה עצמית, ואילו מטופלים עם תגובה טובה פחות קיבלו טיפולים נוספים במשלב ICE על מנת להשיג תגובה מלאה ולהגיע להשתלה עצמית. מתוך 42 מטופלים, 12 השיגו תגובה מלאה לאחר טיפול בברנטוקסימאב בלבד ]12[. טיפולים אימונולוגיים במחלה עמידה Programmed cell death protein 1 - PD1 הוא חלבון המתבטא בתאי T. קישור בין חלבון זה לליגנדים שלו, PDL-1 או PDL-2 גורם לעיכוב בפעילות של תאי T. תאים ממאירים משתמשים במנגנון זה על מנת לחמוק מפעילותה של מערכת החיסון. עבודות פרה-קליניות הראו כי תאי Reed Sterenberg 21

24 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מבטאים ביתר את שני הליגנדים הנ"ל והניחו את היסוד לטיפול על ידי נוגדן הנקשר ומעכב את החלבון PD-1 במחלה זו ]13[. לאחרונה פורסם המחקר של אנסל וחבריו אשר בחנו את הטיפול בניבולומאב Opdivo(,)Nivolumab, נוגדן נגד PD-1 בחולי הודג'קין שמחלתם עמידה לטיפול. במחקר השתתפו 23 חולים. 78% מן המטופלים כבר טופלו בהשתלה עצמית ו- 78% מן המטופלים טופלו בעבר בברנטוקסימאב ודוטין. לפיכך מדובר בחולים שמחלתם עמידה ביותר. החולים טופלו בניבולומאב אחת לשבועיים עד לתגובה מלאה, להתקדמות המחלה או לרעילות שאינה נסבלת. תגובה הושגה ב- 20 מן המטופלים )87%(, 17% בתגובה מלאה. שיעור התגובה ללא התקדמות לאחר 24 שבועות היה 86%. המחלה התקדמה אצל ארבעה חולים. שישה חולים השיגו תגובה והמשיכו להשתלה עצמית. שלושה מן המטופלים הפסיקו את הטיפול בשל תופעות הלוואי. תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו פריחה ותרומבוציטופניה בכחמישית מן המטופלים ]14[. נוגדן נוסף פמברוליזומב Pembrolizumab,( )Keytruda מכוון נגד החלבון PD-1 ויעילותו הוכחה כטיפול במלנומה וממאירויות סולידיות אחרות. מחקר הבודק את יעילותו כטיפול בממאירויות המטולוגיות מתנהל כעת. תוצאות מקדמיות הנוגעות ליעילותו במחלת הודג'קין פורסמו לאחרונה. 15 מטופלים, אשר כולם טופלו בעבר בברנטוקסימאב ושני שלישים מתוכם אף עברו השתלה עצמית, טופלו בנוגדן זה. 53% מן המטופלים הגיבו לטיפול, מתוכם 20% השיגו תגובה מלאה בתוך 12 שבועות. לא היו תופעות לוואי אשר חייבו את הפסקת הטיפול ]15[. מעקב אחר מחלימים ממחלת הודג'קין מעקב המלווה בבדיקה גופנית ובבדיקת ספירת דם, שקיעת דם וכימיה, כולל,LDH מתבצע כל שלושה חודשים בשנתיים הראשונות. לאחר מכן - כל ארבעה חודשים בשנה השלישית, ואחת לשישה חודשים בשנה הרביעית והחמישית. בהמשך מתבצע המעקב אחת לשנה. במטופלים אשר הוקרנו לאזור החזה יש צורך לבצע בדיקת בלוטת התריס T4 T3, - TSH - אחת לחצי שנה למשך כל חייהם, מאחר וחלק ניכר מהמטופלים יפתחו תת-פעילות של בלוטת התריס )כ- 20% ( במהלך המעקב. חשוב ביותר לעודד חולים שהוקרנו להפסיק לעשן לנוכח סיכון גבוה מאוד לממאירות ריאתית במעשנים שנחשפו לקרינה, ובתת- קבוצה זו יש לשקול ביצוע CT בקרינה נמוכה לריאה כחלק מהמעקב. כמו כן, מומלץ למנוע חשיפת אזורי עור שהוקרנו לשמש לאורך זמן בשל שכיחות מוגברת של מלנומה. בחלוף שמונה שנים מסיום הקרינה יש להתחיל לבצע בדיקת שד שנתית לנשים שהוקרנו לאזור בתי השחי או החזה, ובחלוף 10-8 שנים יש לבצע גם ממוגרפיה ו- MRI שד. לאחר כ- 10 שנות מעקב ניתן לבצע בדיקת מאמץ ואקו לב כחלק מהמעקב בחולים הסימפטומטיים. מאחר ו- 85% מהתלקחויות המחלה יהיו בשלוש השנים הראשונות, וממוצע ההתלקחויות הוא לאחר 13 חודשים, עיקר המעקב מכוון בשנים לאחר מכן לאיתור סיבוכי טיפול, כגון מחלת לב איסכמית, גידולים משניים והתפתחות לימפומה שאינה הודג'קין. טבלה מס 2 בעיה נפוצה בקרב המחלימים ממחלת הודג'קין היא תחושת תשישות, הפרעה ביכולת הריכוז ולעתים אף הפרעה בזיכרון. תלונות אלו עלולות להופיע בעד 30% מהחולים. סיכום הטיפול במחלת הודג'קין הינו אחד מסיפורי ההצלחה של הטיפול ההמטואונקולוגי. כ % מהחולים יבריאו ממחלתם. הטיפול הניתן כיום מבוסס על ניסיון לאזן בין הטיפול המינימלי שיביא לתגובה מלאה והחלמה לבין הסיכון לתופעות לוואי מאוחרות הנובעות מהטיפול. International Prognostic Score (ISP) 1 point per factor (Advanced disease) Albumin < 4 g/dl Hemoglobin <10.5 g/dl Male Age 45 years Stage IV disease Leukocytosis (white blood cell count at least 15,000/mm 3 ) Lymphocytopenia (lymphocyte count less than 8% of white blood cell count, and/or lymphocyte count less than 600/mm 3 ) Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin s Disease. N Engl J Med. 1998;339: [3] 22

25 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות רשימת ספרות 1. Radford J, Illidge T, Counsell N, et al. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med Apr 23; 372: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphomas. Version Available at Kedmi M, Apel A, Davidson T, et al. High-risk advanced-stage Hodgkin lymphoma: the impact of combined escalated BEACOPP and ABVD treatment in patients who rapidly achieve metabolic complete remission on interim FDG-PET/CT scan. Acta Haematol. 2016; 135(3): Epub 2015 Nov Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1998;339: Borchmann P, Eichenauer DA, Engert A. State of the art in the treatment of Hodgkin lymphoma. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9: Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A, et al. Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood. 2007;109: Avigdor A, Bulvik S, Levi I, et al. Two cycles of escalated BEACOPP followed by four cycles of ABVD utilizing early-interim PET/CT scan is an effective regimen for advanced high-risk Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2010;21: Kedmi M, Apel A, Davidson T, Levi I, Dann EJ, Polliack A, Ben-Bassat I, Nagler A, Avigdor A. High-Risk, Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma: The Impact of Combined Escalated BEACOPP and ABVD Treatment in Patients Who Rapidly Achieve Metabolic Complete Remission on Interim FDG-PET/CT Scan. Acta Haematol. 2015;135(3): Epub 2015 Nov Cheson BD, Fisher RI, Barringron SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2015;32(27): Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of Brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;19;125: Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med. 2010;363(19): Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980): Moskowitz AJ, Schöder H, Yahalom J, et al. PETadapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a nonrandomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(3): Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer Mar 22;12(4): Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med Jan 22;372(4): Moskowitz CH, Ribrag V, Michot JM. PD-1 blockade with the monoclonal antibody pembrolizumab (MK- 3475) in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure: preliminary results from a phase 1b study (KEYNOTE-013) (Blood. 2014; 124(21). [Abstract] 290.). TRANSFORMING CANCER CARE נוברטיס ישראל בע"מ, רח' שחם 36, פתח-תקוה, טל , פקס

26 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה חמישה חידושים שכדאי להכיר בלוקמיה לימפוציטית כרונית 2 ד"ר יאיר הרישנו, 1 ד"ר תמר תדמור 1 ד"ר יאיר הרישנו, המערך ההמטולוגי, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי 2 ד"ר תמר תדמור, המכון ההמטולוגי, מרכז רפואי בני ציון מבוא לוקמיה לימפוציטית כרונית Chronic( CLL )Lymphocytic Leukemia היא הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. המחלה מאופיינת בהצטברות פרוגרסיבית של לימפוציטים מסוג B עם מראה בשל בדם, במח העצם, בבלוטות הלימפה ובטחול. ההיארעות של המחלה מוערכת בכארבעה מקרים חדשים ל- 100,000 בני אדם בשנה. המחלה שכיחה יותר בגיל מבוגר )גיל חציוני בזמן האבחנה הוא 72 שנה(, בגברים, באוכלוסייה הלבנה וביהודים אשכנזים. האטיולוגיה לא ברורה, אולם יש קשר משפחתי ברור, בעיקר אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי.CLL המחלה מתייצגת בראש ובראשונה עם לימפוציטוזיס בדם, ומרבית החולים מאובחנים באקראי, בעת ביצוע בדיקת דם שגרתית. האבחנה של CLL מתבססת על המדדים הבאים: לימפוציטוזיס בדם של מעל 5,000 למק"ל תאי B ריבוי של לימפוציטים עם מראה בשל ותאי סל Cells(,Smudge Cells / Basket הם תאים שנהרסו בעת הכנת המשטח(. פנוטיפ טיפוסי וחד-שבטיות בבדיקת Flow.Cytometry תאי ה- CLL מבטאים סמנים טיפוסיים של תאי B, כגון CD19 ו- CD20, ביטיו "אברנטי" של CD5 )שמבוטא במצב תקין בעיקר על תאי T לימפוצים(, וביטוי של.CD23 מבחינה קלינית וביולוגית מחלת )SLL( Small Lymphocytic Lymphoma זהה למחלת.CLL ב- SLL מספר תאי B בדם נמוך מ- 5,000 למק"ל, והגישה הטיפולית זהה לזו של.CLL ]1[ מצב מקדים ל- CLL - מהו?MBL )Monoclonal B-cell Lymphocytosis( לעתים בנבדקים "בריאים" ניתן לאתר לימפוציטוזיס קלה מוחלטת או יחסית, שבבדיקת FACS מתבררת כאוכלוסיית תאי B חד-שבטית, שמספרה הכולל קטן מ- 5,000 למק"ל. במקרים אלה, כשמדובר בהפרעה מעבדתית בלבד, בנבדק א-תסמיני ללא הגדלה של בלוטות לימפה, כבד או טחול, והיעדר של ציטופניה, מדובר ב- Lymphocytosis.)MBL( Monoclonal B-Cell ברוב המקרים של,MBL אוכלוסיית התאים הפתולוגית היא בעלת פנוטיפ טיפוסי ל- CLL ]2[. שכיחות ה- MBL היא ב- 3% מהאוכלוסייה הכללית, וקיים סיכון של 2-1% לשנה למעבר ל- CLL. MBL שכיח פי מאה יותר מ- CLL, ושכיח יותר בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי.CLL ]4-3[ CLL מחלה אחת או "סל של מחלות" - חלוקה לפי גורמי סיכון מהלך מחלת CLL הוא הטרוגני מאוד ומשתנה מחולה לחולה. בחלק מהחולים מהלך המחלה איטי ו"שפיר", וכ- 30% מהם לא יזדקקו לעולם לטיפול. לעומתם יש חולים שמחלתם תתקדם במהירות ויזדקקו לטיפול מוקדם לאחר האבחנה. החולים נבדלים גם באופי התגובה לטיפול: חלקם יגיבו היטב וישיגו הפוגה ממושכת, ואילו באחרים המחלה עלולה להיות עמידה ותוחלת החיים קצרה יחסית. במהלך השנים נקבעו מדדים פרוגנוסטיים שונים שמסייעים לנבא את מהלך המחלה והתגובה לטיפול. ]7-5[. המדדים העיקריים שקשורים בפרוגנוזה גרועה בחולי CLL כוללים: פקטורים קליניים:.1 שלב מחלה מתקדם Rai III-IV או.Binet C 2. קצב הכפלה קצר של מספר הלימפוציטים בפחות מ- 12 חודשים. סמנים "ביולוגיים": 1. רמות גבוהות של β2 Microglobulin בדם..2 IgHV Unmutated במהלך ההבשלה התקינה של תא- B בבלוטת הלימפה, האזור המשתנה של שרשרת האימונוגלובולין )V-Variable( עובר "החדרה" של מוטציות סומטיות שנועדו להגביר את האפיניות והספציפיות של הנוגדן לאנטיגן. ב- 45% ממקרי ה- CLL אזור זה של השרשרת הכבדה של האימונוגלובלין לא עבר את תהליך המוטציות, ובחולים אלה הפרוגנוזה טובה פחות. 3. ביטוי מוגבר של )30%<( CD38 על פני תאי ה- CLL. 4. ביטוי חיובי של ZAP70. ZAP70 הוא אנזים תוך-תאי המבוטא בתאי- T. כאשר מולקולה זו מבוטאת באופן אברנטי ביותר מ- 20% מתאי ה- CLL, הזמן מאבחנה ועד להתקדמות וצורך בטיפול הוא קצר יותר. 5. שינויים גנטיים שכוללים del17p ו/או מוטציה בגן ל- TP53, ו- del11q )תרשים מס 1(. 24

27 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות תרשים מס 1: שינויים ציטוגנטיים בתאי ה- CLL והשפעתם על הפרוגנוזה מתי לטפל? חולים בשלב ראשוני של המחלה וללא תסמינים נדרשים למעקב בלבד. מחקרים הראו שטיפול מוקדם בחולים אלה לא מאריך את תוחלת החיים בהשוואה למעקב והתחלת טיפול רק בזמן התקדמות המחלה. התוויות לטיפול מחלת ה- CLL כוללות ]1[: 1. כישלון פרוגרסיבי של מח העצם )אנמיה ו/ או תרומבוציטופניה(. 2. הגדלה מסיבית )6 סנטימטר מתחת לקשת הצלעות(, פרוגרסיבית או תסמינית של הטחול. 3. הגדלה מסיבית )מעל 10 ס"מ בציר הארוך ביותר(, פרוגרסיבית או תסמינית של בלוטות לימפה. 4. לימפוציטוזיס פרוגרסיבית עם עליית מספר הלימפוציטים ביותר מ- 50% תוך פחות מחודשיים. 5. זמן הכפלה של הלימפוציטים קצר מ- 6 חודשים..B-SYMPTOMS.6 7. אנמיה אוטואימונית ו/או תרומבוציטופניה עמידה לטיפול בסטרואידים או טיפול מקובל אחר. חולים עם CLL עשויים להתייצג עם מספר גבוה מאוד של לימפוציטים, עם זאת, תסמינים של צמיגות יתר הקשורים בהיווצרות אגרגטים, כפי שלעתים רואים בחולים עם לוקמיה חריפה, מופיעים רק לעתים נדירות ב- CLL. לכן, ספירת הלימפוציטים המוחלטת אינה מהווה מדד יחיד לטיפול. מדדים פרוגנוסטיים שונים, כגון שינויים כרומוזומליים, אינם נכללים בשיקולי ההחלטה על מועד התחלת הטיפול, אף על פי שהם עשויים להשפיע על סוג הטיפול ]1[. איך לטפל? בהתחשב במספר המרשים של האפשרויות הטיפוליות, הבחירה של הטיפול המיטבי למטופל היא משימה שדורשת ניסיון, שיקול דעת קליני ושימוש בכלי אבחון מתאימים. לפני התחלת הטיפול יש לשקול את המדדים הבאים: השלב הקליני של המחלה, התסמינים של המטופל, מצבו הגופני ומחלות הרקע, קבוצת הסיכון הגנטית של המחלה וקו טיפול )ראשון לעומת קו מתקדם יותר, תגובה לעומת עמידות או הישנות מוקדמת לקו טיפול האחרון(. כיום ידוע שלא רק גילו הביולוגי של המטופל משמעותי ביכולת שלו להתמודד עם הטיפול במחלתו אלא גם מחלות הרקע מהן הוא סובל. לצורך כך אנו משתמשים ב"סולם" המנקד את מחלות הרקע לפי חומרתם. סולם זה נקרא גישה טיפולית טיפול קו ראשון חולים שאינם כשירים לטיפול כימי אינטנסיבי - בחולים עם מצב גופני לקוי ומחלות רקע נלוות משמעותיות יותר CIRS( גבוה יותר( הגישה הינה של."slow-go" במשך כמה עשורים הטיפול בכלורמבוציל Leukeran(,)Chlorambucil, ממשפחת ה- agents,alkylating כתרופה בודדת, היה הקו הטיפולי הראשון ב- CLL. גם היום תרופה זו מהווה אפשרות טיפולית מתאימה, במיוחד בחולים קשישים ו"שבריריים". יתרונות הטיפול בכלורמבוציל הם רעילותו הנמוכה, עלותו הנמוכה ונוחות השימוש בו כתרופה אוראלית. מאידך, חסרונו העיקרי הוא יעילות נמוכה. בשנים האחרונות שילוב של כלורמבוציל עם נוגדנים נגד CD20 שכוללים אובינוטוזומאב Gazyva( )Obinutuzumab, או אופטומומאב Arzerra( )Ofatumumab, נמצא יעיל יותר. מחקר,CLL11 של קבוצת ה- CLL הגרמנית, בדק את היעילות והסבילות של נוגדנים נגד CD20 בשילוב כלורמבוציל בחולי CLL בעלי מחלות רקע משמעותיות שלא טופלו בעבר. נמצא שהמשלב הכימואימונותרפי של כלורמבוציל עם אובינוטוזומאב הגדיל את שיעורי התגובה ושיפר את ה- PFS PFS( חציוני של 29.2 חודשים בקבוצת הכלורמבוציל + אובינוטוזומאב, לעומת 11.1 חודשים עם כלורמבוציל בלבד( ואת ההישרדות הכוללת. הטיפול באובינוטוזומאב כרוך בתופעות לוואי רבות יותר, כגון תגובה לעירוי ונויטרופניה ]8[. מחקר,Complement1 שכלל חולי CLL מבוגרים ללא טיפול קודם ומחלות רקע, הראה שמשלב של כלורמבוציל עם אופטומומאב האריך את ה- PFS )22.4 חודשים( בהשוואה לכלורמבוציל בלבד )13.1 חודשים(. בעת הטיפול באופטומומאב בכ- 10% מהמקרים נרשמה תגובה חמורה לעירוי והייתה שכיחות גבוהה יותר של נויטרופניה ]9[. חולים שכשירים לטיפול כימי אינטנסיבי - בחולים במצב גופני טוב עם תפקוד כלייתי.)Cumulative Illness Rating Scale( CIRS תקין ומדד נמוך של תחלואות נלוות בסולם 25

28 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה הדירוג המצטבר,CIRS הגישה הטיפולית מכונה,"go-go כלומר טיפול אינטנסיבי, כימו-אימונותרפי, על מנת להשיג ירידה "עמוקה בעומס" תאי המחלה שתתורגם לתגובה ארוכה ככל הניתן. כיום המשלבים הכימו-אימונותרפיים המקובלים לטיפול בחולים אלה כוללים טיפול כימי בפלודרבין EBEWE( )Fludarabine, Fludarabine עם ציקלופוספמיד Cyclophosphamide,( בתוספת נוגדן נגד CD20 )Endoxan בסוג ריטוקסימאב Mabthera( )Rituximab, - פרוטוקול המכונה - FCR או משלוב של בנדמוסטין Ribomustin( )Bendamustine, עם ריטוקסימאב )פרוטוקול.)BR מחקר גדול, פאזה,III הקרוי,CLL8 שכלל חולי CLL ללא טיפול קודם, במצב גופני טוב וללא מחלות רקע משמעותיות, הראה שטיפול ה- FCR משפר את שיעורי התגובה הכוללת וההפוגה המלאה )92.8% ו- 44.5%, בהתאמה( לעומת טיפול ב- FC )85.4% ו- 22.9%, בהתאמה(. בתקופת מעקב חציונית של 5.9 שנים ה- PFS החציוני היה 57 חודשים בזרוע לעומת 33 חודשים בקבוצת ה- FC,,FCR והתוספת של ריטוקסימאב שיפרה לראשונה את ההישרדות הכוללת )בכ- 7% (. הטיפול ב- FCR קשור ביותר תופעות לוואי חמורות, ובעיקר דיכוי מח עצם ונטייה לזיהומים. העליונות של משטר ה- FCR נצפתה בכל הקבוצות הפרוגנוסטיות ב- CLL, פרט לחולים עם שינויים בגן ל- TP53 ]10[. מחקר פאזה,III הנקרא,CLL10 השווה את היעילות והסבילות של משלב ה- BR בהשוואה ל- FCR, בקו ראשון בחולי CLL במצב גופני טוב וללא מחלות רקע חמורות. שיעור התגובה הכוללת בשתי הזרועות היה כ- 95%, אולם הטיפול ב- FCR היה קשור בשיעור תגובה מלאה גבוה יותר )כ- 40% לעומת כ- 30% (, וב- PFS חציוני ארוך יותר של 55.2 חודשים לעומת 41.7 חודשים בזרוע.BR בחולים בגיל 65 שנה ומעלה לא היה יתרון ב- PFS בין שתי הזרועות. טיפול ב- FCR היה קשור בסיכון מוגבר לנויטרופניה וזיהומים חמורים, ובפרט בקרב חולים מבוגרים ]11[. תרשים מס 2: גישה טיפולית למטופל עם לוקמיה לימפטית כרונית תוצאות מחקר ה- CLL10 ביססו את משלב ה- FCR כטיפול הבחירה בקו ראשון בחולי CLL צעירים, בעוד שמשלב ה- BR מועדף בחולי CLL בגיל 65 שנה ומעלה, שכשירים לטיפול כימואימונותרפי אינטנסיבי )תרשים מס 2(. טיפול קו שני ואילך ככלל, ניתן לחזור על קו טיפולי קודם אם משך ההפוגה הראשון ארוך מ חודשים. לחלופין, ניתן לטפל בפרוטוקול כימי או כימו- אימונותרפי שהחולה טרם נחשף אליו. תרשים מס 3: מנגנוני פעולה של התרופות החדשות לאחרונה נכנסו לשימוש קליני תרופות "ביולוגיות" חדשות מקבוצת המעכבים של מסלול הקולטן של תאי ה- B.)BCR( ל- BCR תפקיד חשוב בהישרדות, בחלוקה, בנדידה ובהידבקות של תאי ה- CLL. עיכוב מסלול ה- BCR מהווה טיפול פורץ דרך ב- CLL. כיום מאושרות שתי תרופת ממשפחה זו לטיפול במחלה, ותרופות דומות נמצאות בשלבי מחקר קליני מתקדם )תרשים מס 3(. 26

29 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות.1 איברוטיניב Imbruvica( )Ibrutinib, הוא מעכב פומי, חזק וסלקטיבי של האנזים,)Bruton s tyrosine kinase( BTK אנזים מרכזי במורד מסלול ה- BCR. במחקרים קליניים עם איברוטיניב בחולי CLL/SLL עם מחלה נשנית או עמידה שלחלקם הייתה מחלה בסיכון גבוה כולל שינויים בגן ל- TP53, נצפו תגובות קליניות בכ- 70% מהמטופלים. התגובות של תרופות מקבוצה זו מתאפיינות בנסיגה מהירה של בלוטות לימפה וטחול מוגדלים, במקביל לעלייה חולפת במספר הלימפוציטים בדם )כתוצאה מיציאת התאים מהרקמות הלימפטיות(, כששיא העלייה מתרחש לאחר כארבעה שבועות ולאחריו חלה ירידה הדרגתית. הלימפוציטוזיס נמשכת לעתים חודשים ארוכים, וקשורה דווקא בפרוגנוזה טובה. מחקר פאזה 3 בשם,Resonate שכלל חולי CLL/SLL עם מחלה נשנית או עמידה, הראה שטיפול באיברוטיניב משפר באופן ניכר את ה- PFS ואת ההישרדות הכוללת בהשוואה לטיפול באופטומומאב. תוצאות המחקר הובילו לאישור של איברוטיניב לטיפול ב- CLL, בחולים עם מחלה נשנית או עמידה ]12[. תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות שלשולים ועייפות. ב- 5% מהמקרים נצפו אירועים של פרפור פרוזדורים. כמו כן, קיימת עלייה בסיכון לדמם עקב השפעה מעכבת על צימוד טסיות. מרבית מקרי הדמם היו בדרגות קלות, כשב- 2% מהמקרים דווח על דימומים תוך- גולגולתיים. יש להימנע משילוב של טיפול בקומדין Coumadin( )Warfarin sodium, ואיברוטיניב, ונדרש להפסיק את התרופה 7-3 ימים לפני הליך פולשני. בעתיד הקרוב התרופה צפויה להירשם על ידי ה- FDA גם כטיפול בקו ראשון בחולי CLL/SLL מבוגרים. עמידות לטיפול באיברוטיניב, שמופיעה בחודשים הראשונים לטיפול, מתייצגת לרוב כמעבר ללימפומה אגרסיבית )טרנספורמציה ע"ש ריכטר(. במקרים בהם עמידות מופיעה לאחר כשנה, היא מתבטאת לרוב כחזרה של מחלת ה- CLL, ובאותם מקרים ניתן לאחר מוטציות באזור הקישור של התרופה ל- BTK או ב- PLCgamma2 )אנזים שמהווה סובסטרט של.)BTK עמידות לאיברוטיניב עשויה לבוא לידי ביטוי במהלך קליני סוער עם תוחלת חיים קצרה. 2. אידלליסיב הוא מעכב ספציפי, פומי, של האיזופורם דלתא, של האנזים phosphatidylinositol.)pi3k( -3-kinase איזופורם זה מבוטא בעיקר בתאים המטופואטיים, ולו תפקיד מרכזי בחלוקה והישרדות של תאי B. מחקר פאזה,III שבדק מתן של אידלליסיב בשילוב עם ריטוקסימאב לעומת ריטוקסימאב ופלצבו, בחולי CLL עם מחלה נשנית שלא היו מתאימים לטיפול כימי, הופסק בשלב מוקדם בשל יעילות ניכרת בזרוע המחקר בהשוואה לזרוע הביקורת. ה- PFS החציוני היה 5.5 חודשים בלבד בקבוצת הפלצבו ולא הושג בקבוצת האידלליסיב. בנוסף, זרוע אידלליסיב השיגה שיפור בשיעור התגובה וההישרדות הכוללת. התגובה לאידלליסיב נצפתה בכל הקבוצות הפרוגנוסטיות של המחלה, כולל בחולים עם שינויים בגן ל- TP53. המחקר הוביל לרישום המשלב של אידלליסיב עם ריטוקסימאב בחולי CLL עם מחלה נשנית שאינם מתאימים לטיפול כימי. תופעות הלוואי החמורות השכיחות של התרופה כוללות דלקת ריאות, חום, נויטרופניה ושלשולים. לתרופה תופעות לוואי ייחודיות אוטואימוניות עם הפרעה באנזימי כבד, קוליטיס ופנאומוניטיס. תופעות אלה דורשת הפסקת התרופה וטיפול בסטרואידים ]13[. הגישה לחולים במחלה בסיכון גבוה נוכחות של del17p או מוטציה בגן TP53 קשורים במחלה עם פרוגנוזה גרועה ביותר ועמידות לטיפול כימו-אימונותרפי. טיפול הבחירה בחולים אלה הינו באמצעות אחד משני המעכבים של מסלול ה- BCR : אידלליסיב או איברוטיניב. שתי התרופות מאושרות על ידי ה- FDA לטיפול בקו ראשון בחולי CLL עם del17p ו/או עם מוטציה בגן ל- TP53. האישור ניתן על בסיס PFS חציוני ארוך בהשוואה לתוצאות היסטוריות של משלבים כימו-אימונותרפיים. תרופות אלה אינן נכללות כיום בסל התרופות בישראל לקו ראשון, אלא רק לחולים עם מחלה נשנית או עמידה ונוכחות של.del17p השתלת מח עצם אלוגנאית אמנם השתלת תאי גזע אלוגנאית נחשבת לאפשרות הטיפולית היחידה בעלת פוטנציאל מרפא, אך טיפול זה מוצע כיום לחולים מעטים בלבד, עקב הסיכון הגבוה הכרוך בהשתלה והזמינות של טיפולים חדשים יעילים גם לחולים עם מחלה בסיכון גבוה. יש לשקול השתלת מח עצם אלוגנאית בחולי CLL צעירים עם מחלה בסיכון גבוה )שינויים בגן ל- TP53, שינויים ציטוגנטיים מורכבים, מחלה עמידה וכדומה(, וסיכון השתלתי נמוך )כגון מצב גופני טוב, היעדר מחלות רקע משמעותיות והתאמה מלאה של התורם(. עיתוי ההשתלה האידיאלי אינו מוסכם לגמרי, ויש לשקול ביצוע השתלה לאחר השגת הפוגה ראשונה או שנייה עם מעכבים של מסלול ה- BCR. הישנות לאחר הפסקה או עמידות לטיפול באיברוטיניב עלולה להתאפיין בהתקדמות "סוערת" של המחלה, ולכן יש חשיבות להיערכות מוקדמת בחולים עם מחלה בסיכון גבוה, לחיפוש תורם מח עצם פוטנציאלי ]14[. סיכום בישראל 2016, בזכות התקדמות אדירה באמצעי האבחון, הערכת דרגת הסיכון של החולה והתאמת הטיפול, מתאפשרת רפואה מותאמת אישית לחולי.CLL 27

30 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה רשימת ספרות Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12): Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3): Rawstron AC, Bennett F, Hillmen P. The biological and clinical relationship between CD5+23+ monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2007;139(5): Shanafelt TD, Ghia P, Lanasa MC, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010;24(3): Parker TL, Strout MP. Chronic lymphocytic leukemia: Prognostic Factors and Impact on Treatment. Discov med. 2011;11(57): Zenz T, Gribben JG, Hallek M, et al. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012;119(18): Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343: Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med Mar 20;370(12): Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet May 9;385(9980): Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747): Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with FCR shows superior efficacy in comparison to BR in previously untreated and physically fit patients with advanced CLL: final analysis of the CLL10 study from the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL 10 Study). Blood. 2014;124(21):19. Byrd JC, Brown JR, O Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014; 371: Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med Mar 13;370(11): Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood Oct 7;116(14): GAZYVA הינה הנוגדן היחיד שהוכיח עליונות על MabThera כקו טיפולי ראשון בחולי CLL טיפוסיים 1 Reference: 1. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions N Engl J Med 2014; 370: doi: /nej Moa Supplementary appendix: appendix.pdf. Accessed 7 May ניתן לעיין בעלון לרופא באתר מאגר התרופות של אגף הרוקחות לקבלת מידע נוסף ניתן לפנות לחברה רוש פרמצבטיקה )ישראל( בע מ ת.ד 6391, הוד השרון טלפון: GAZ-1604-V אפריל 2016

31 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות מיאלומה נפוצה ד"ר הילה מגן מנהלת שירות מיאלומה נפוצה, מרכז רפואי רבין, בילינסון מבוא מיאלומה נפוצה Myeloma( )Multiple הינה ממאירות המאופיינת בשגשוג חד-שבטי )מונוקלונלי( של תאי פלסמה במח העצם. במרבית החולים, תאי הפלסמה מפרישים חלבון מסוג מסוים )חלבון מונוקלונלי( לדם ו/או לשתן, וחלבון זה מסייע באבחנת המחלה ובמעקב אחר התגובה לטיפול. תאי הפלסמה המסנינים את מח העצם פוגעים ביצירת שלוש שורות הדם, כאשר בשלבי המחלה המוקדמים בולטת בעיקר אנמיה. קיימת גם פגיעה בעצמות השלד על ידי נגעים הורסי עצם, הנראים בכ- 70% מהחולים בעת האבחנה. יש גם שכיחות גבוהה לפגיעה בתפקוד הכלייתי באבחנה או בשלב מאוחר יותר וכן פגיעה בתפקוד המערכת החיסונית, המתבטאת בשכיחות גבוהה של זיהומים חיידקיים. הגיל הממוצע בעת האבחנה נע בין 65 ל- 70 שנים, והמחלה שכיחה מעט יותר בגברים לעומת נשים. במרבית החולים קיים שלב המקדים את המחלה הסימפטומטית: גמופטיה מונוקלונלית בעלת חשיבות בלתי ידועה Monoclonal( MGUS - Gammopathy of Undetermined )Significance הצורה השכיחה יותר, אינה תסמינית ומתגלה במרבית החולים באופן אקראי בבדיקת דם או שתן. מיאלומה זוחלת MM( )Smoldering מאובחנת בחלק קטן יותר מהחולים, והינה שלב מתקדם יותר בהשוואה לגמופטיה מונוקלונלית בעלת חשיבות לא ידועה עם עומס מחלה גדול יותר, אך גם במצב זה ללא עדות לפגיעה באיברי מטרה. שני מצבים מקדימים אלו יכולים להישאר א-תסמיניים לאורך שנים ואף להישאר באותו מצב ללא התקדמות למצב מחלה פעילה. עם זאת, מיאלומה זוחלת היא בעלת סיכון מוגבר להתקדמות למיאלומה סימפטומטית בהשוואה לגמופטיה מונוקלונלית בעלת חשיבות לא ידועה. )איור 1( מיאלומה נפוצה היא מחלה נדירה יחסית, המהווה כ- 1% מכלל הממאירויות וכ- 13% מהממאירויות ההמטולוגיות. בישראל מאובחנים כ חולים חדשים מדי שנה. קיימת שונות רבה בין חולי מיאלומה הן בהסתמנות הקלינית המביאה לאבחנה והן בתגובה לטיפול. גם בחולה הבודד ניתן לראות מהלך מחלה ותגובה לטיפול המשתנים עם הזמן. שונות זו מוסברת, בין היתר, על ידי קיום מספר תתי-אוכלוסיות )קלונים( של תאי פלסמה כבר בזמן האבחנה, שקיים ביניהם שוני גנטי ולכן הם גם בעלי תגובות שונות לטיפול. השונות הזאת בין התאים מסבירה את השכיחות הגבוה של חזרת המחלה לאחר טיפול. המחשבה היא שכבר באבחון קיימים תאים עמידים שהטיפול גורם לסלקציה שלהם ולחזרת המחלה. ההתוויות להתחלת הטיפול כללו עד לאחרונה פגיעה באיברי המטרה הבאים: אנמיה; עלייה ברמת הסידן בדם )היפרקלצמיה(; איור 1: שלבי התפתחות הפרעה מונוקלונלית של תאי פלסמה החל ב- MGUS )Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance( וכלה במיאלומה פעילה עם יכולת התפשטות חוץ-לשדית myeloma(.)extramedullary Moreau P, et al. Ixazomib, an investigational oral proteasome inhibitor (PI), in combination with lenalidomide and dexamethasone (IRd), significantly extends progression-free survival (PFS) for patients (Pts) with relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM): The phase 3 Tourmaline-MM1 study(nct ) [Abstract] ASH Abstract 727. [2] 29

32 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה פגיעה בתפקוד הכלייתי; פגיעה בעצמות השלד. פגיעה זו צריכה להיות מיוחסת להפרעה השגשוגית של תאי הפלסמה, לאחר שלילת סיבות אחרות היכולות לגרום לפגיעה באיברי מטרה אלו. ב עודכנו הקריטריונים האבחנתיים למיאלומה עם התוויה לטיפול על ידי ה- IMWG International Myeloma(,)Working Group וכעת הם כוללים גם חולי מיאלומה זוחלת שנמצאים בסיכון מוגבר להתקדמות למיאלומה המצריכה טיפול ]1[. התוויות אלו התבססו על קבוצות חולים שבהם קיום אחד משלושת הקריטריונים הבאים ניבא התקדמות למיאלומה פעילה, המצריכה טיפול, בשיעור של 80-70% בתוך שנתיים. שלושת הקריטריונים כוללים: הסננת מח העצם ביותר מ- 60% תאי פלסמה חד-שבטיים; יחס גבוה מ- 100 בין השרשראות הקלות המופרשות על ידי תאי הפלסמה; מעל לנגע מוקדי אחד, גדול מ- 5 מ"מ, בהדמיית.MRI Ultra High Risk SMM = Active Myeloma Not CRAB but now SLiM CRAB S (%60 plasma cells) Li (Light chains I/U > 100) M (MRI 1 or more focal lesion) C (Calcium elevation) R (Renal insufficiency) A (Anemia) קריטריונים חדשים אלו מאפשרים טיפול מוקדם כדי למנוע פגיעה באיברי מטרה בחולים שבסיכון גבוה לכך. טיפול בשני העשורים האחרונים חלה התקדמות ניכרת בטיפול במיאלומה הודות להתקדמות בהבנת הביולוגיה של המחלה, לפיתוח ולאישור תרופות חדשות בעלות מנגנוני פעולה שונים ולשיפור בטיפול התומך. הטיפול התקדם מטיפול בתכשירים כימותרפיים בלתי ספציפיים המכוונים נגד תאים בעלי קצב חלוקה מהיר, לטיפול מכוון וממוקד לפגיעה בתאי הפלסמה ובסביבתם התומכת. עד שנות ה- 70 התבסס הטיפול במיאלומה על האלקלטור מלפלן בשילוב סטרואידים. בשנות ה- 80 הוחל טיפול בשילובי תרופות, כגון Vincristine, Adriamycin,( VAD.)Dexamethasone בשנות ה- 90 התקדם הטיפול על ידי מתן מלפלן במינון גבוה therapy( )High-dose והחזר תאי אב עצמיים )השתלת מח עצם עצמית(, המקובל עד היום כחלק מהטיפול הסטנדרטי בחולים הכשירים לעבור תהליך זה. בעשור האחרון נוספו בהדרגה תכשירים חדשים agents(,)novel ששיפרו מאוד את אפשרויות הטיפול במיאלומה. לצד השיפור בטיפול חלה עלייה באיכות החיים ובתוחלת החיים בחלק גדול מהחולים. ההישרדות הממוצעת בעשור האחרון עלתה מ- 4-3 שנים לכ- 8-7 שנים. להלן יפורטו בקצרה התכשירים הקיימים היום לטיפול במיאלומה נפוצה, חלקם כבר מאושרים וניתנים כחלק מהטיפולים הסטנדרטיים, חלקם ניתנים במסגרת מחקרים קליניים וחלקם נמצאים בשלב מוקדם יותר של פיתוח. מעכבי הפרוטאזום )Proteasome Inhibitors PI's( פרוטאזום הינו קומפלקס אנזימטי תוך-תאי העוזר בפירוק חלבונים פגומים ולא רצויים. פירוק חלבונים אלו לחומצות אמינו מאפשר לתא למחזר אותם וליצור חלבונים חדשים. תאי הפלסמה תלויים בתפקוד הפרוטאזום בשל כמות החלבון הרב המיוצרת בהם. מעכבי הפרוטאזום משבשים את יכולת תאי הפלסמה לשרוד על ידי עצירת פירוק החלבונים בתא. חלבונים אלו מצטברים באופן רעיל בתא, ותהליך זה גורם למות התא בתהליך אפופטוטי. עיכוב הפרוטאזום יכול להיות הפיך או בלתי הפיך בהתאם למבנה הכימי של המעכב. לכל מעכב פעילות עיכוב שונה הפועלת על שלושת האתרים הקטליטיים בקומפלקס האנזימטי של הפרוטאזום trypsin-like,(.)chemortypsin-like, caspase-like בורטזומיב Velcade( )Bortezomib, דור ראשון במעכבי הפרוטאזום שאושר לטיפול. פועל על ידי עיכוב הפיך של הפרוטאזום בתא, בעיקר באתרי ה- chemotrypsin-like וה- caspase-like. פרופיל הבטיחות של התכשיר טוב למדי, ותופעת הלוואי המטרידה ביותר היא נוירופטיה היקפית המופיעה בעד 30% מהחולים. עם המעבר לטיפול בזריקות תת-עוריות, במקום תוך-ורידיות, נראית ירידה משמעותית בנוירופטיה בלי לפגום ביעילות התרופה. התרופה יעילה מאוד בשילוב עם תרופות נוספות, ובזכות פעילותה המהירה היא מסוגלת להביא לשיפור משמעותי עד להתנרמלות התפקוד הכלייתי בחולי מיאלומה הסובלים מאי-ספיקת כליות חריפה, כאשר היא ניתנת בשלב מוקדם. הטיפול בבורטזומיב מאושר בארץ כטיפול קו ראשון למיאלומה נפוצה משנת קרפילזומיב Kyprolis,( Carfilzomib, )PR-171 דור שני של מעכבי הפרוטאזום. ניתן תוך-ורידית והוכח כיעיל אף בחולים שמחלתם נשנתה לאחר טיפול בבורטזומיב. פועלת על ידי עיכוב הפרוטאזום באופן בלתי הפיך, בעיקר באתר הקטליטי.chemotrypsin-like תופעות הלוואי העיקריות הן חולשה וירידה בספירות הדם, המצריכות בעיקר מעקב ולעתים גם הפחתת מינון או תמיכה במוצרי דם. קיימת שכיחות נמוכה מאוד של נוירופטיה היקפית כתופעת לוואי. תופעות לוואי קרדיופולמונריות מדווחות בשכיחות נמוכה, אך דורשות הכרה והתייחסות. בדומה לבורטזומיב, התרופה בטוחה בחולים עם אי-ספיקה כלייתית. מאושרת בארץ משנת 2014 כטיפול קו 30

33 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות שלישי לחולים שמחלתם נשנתה לאחר קווי טיפול שכללו בורטזומיב, תלידומיד )Thalidomide, Thalidomide Celgene( ורבלימיד Revlimid(.)Lenalidomide, איקסזומיב Ninlaro( )Ixazomib, - מעכב באופן הפיך שני אתרים קטליטיים בפרוטאזום, בדומה לבורטזומיב. מהווה את התכשיר הראשון מקבוצת מעכבי הפרוטאזום הניתן פומית. ניתן עד היום במסגרת מחקרים קליניים בלבד. לאחרונה פורסמו תוצאות מחקר גדול )TOURMALINE-MM1( בקרב חולי מיאלומה בעלי מחלה שנשנתה או מחלה עמידה לאחר 3-1 קווי טיפול קודמים, שלא היו עמידים לרבלימיד או למעכב פרוטאזום ]2[. החולים טופלו בשילוב רבלימיד ודקסמטזון )Dexamethasone( ומחציתם טופלו אף באיקסזומיב לעומת פלצבו. הטיפול ניתן עד להתקדמות או עד להתפתחות רעילות בלתי נסבלת. הוספת האיקסזומיב לטיפול העלתה את השרידות ללא מחלה PFS( Progression )Free Survival מ ל חודשים ללא עלייה משמעותית ברעילות. לטיפול זה יש יתרון גם בחולים בעלי שינויים ציטוגנטיים שבסיכון גבוה, כולל )17(,del בהם ה- PFS median היה כשל שאר החולים שטופלו בשילוב.Ixazomib הטיפול באיקסזומיב מתקבל בדרך כלל בצורה טובה. תופעות הלוואי כוללות בעיקר טרומבוציטופניה לרוב זמנית ומחזורית; רעילות גסטרואינטסטינליות בחילה, שלשול ועצירות, בדרך כלל במידה קלה וניתנת לטיפול; ושכיחות נמוכה מאוד של נוירופטיה. על סמך תוצאות מחקר זה אישר לאחרונה ה- FDA את האיקסזומיב כטיפול בחולי מיאלומה נפוצה בשילוב עם רבלימיד ודקסמטזון באלו שמחלתם נשנתה לאחר קו טיפול קודם. אימידים )IMiDs( התכשירים המשתייכים לקבוצת האימידים פועלים במספר מנגנונים, בהם: 1( הרג ישיר של תאי המיאלומה המתרחש במספר מנגנונים הכוללים עצירה בחלוקת התאים, והפרעה באינטראקציה בין תאי הגידול לסביבתם, החיונית להמשך שגשוגם. 2( פעילות אימונומודולטורית )ומכאן שמם( בה משופעלים תאים ציטוטוקסיים natural( )killers ומעוכבים תאים אחרים כך שבסופו של התהליך נגרמת פגיעה והרג תאי מיאלומה. 3( פעילות אנטיאנגיוגנטית הפוגעת ביצירת כלי דם החיוניים להמשך התפתחות ושגשוג תאי הגידול. אלה התכשירים הנמצאים בשימוש היום: תלידומיד תרופה המוכרת משנות ה- 50. פותחה כטיפול להקלת בחילות בהיריון, אך השימוש בה הופסק כעבור זמן קצר לאחר שנמצא שגרמה לפגמים קשים בהתפתחות הגפיים בתינוקות שנולדו לאימהות שטופלו בתכשיר זה. ב נעשה ניסיון טיפול בתלידומיד בקבוצת חולי מיאלומה שלא הגיבו לטיפולים קודמים. בשליש מהחולים נראתה תגובה לטיפול אף כשניתן כתרופה יחידה. מאז אושרה יעילות התרופה במחקרים נוספים, והיא הפכה למרכיב חשוב בטיפול במיאלומה ונכנסה לסל הבריאות לחולי מיאלומה בשנת התרופה ידועה עוד מעברה כטרטוגנית, והיא אסורה לשימוש לנשים הרות ומניקות. תופעות הלוואי העיקריות כוללות פגיעה עצבית פריפרית, נטייה לשכיחות מוגברת של אירועים טרומבוטיים )בעיקר כשניתנת בשילוב סטרואידים( וכן יכולה לגרום לנמנום ולתופעות אלרגיות. רבלימיד דור שני של,IMiDs פוטנטי יותר ורעיל פחות מתלידומיד. הוכנס לסל התרופות בארץ לטיפול במיאלומה בשנת בדומה לתלידומיד, רבלימיד קשור לעלייה בשיעור מוגבר של אירועי קרישיות יתר ורידית, בעיקר במתן בשילוב עם סטרואידים, ועל כן השימוש בתרופה זו מצריך טיפול מניעתי לקרישי דם. בנוסף, בשל טרטוגניות התרופה בדומה לתלידומיד, התרופה משווקת תחת מגבלות מחמירות של בקרה. בשונה מתלידומיד, רבלימיד עלולה לגרום לירידה בספירות הדם, ולכן יש צורך בניטור קבוע של הספירות והפחתת מינון כאשר נצפית ירידה משמעותית. פומאלידומיד Pomalidomide,(,IMiDs דור שלישי של - )Pomalyst הודגם במספר מחקרים כפוטנטי מאוד הן כטיפול יחיד והן במשלב עם תרופות נוספות, אף בחלק מהחולים שמחלתם הראתה עמידות לטיפול בתלידומיד וברבלימיד. בדומה לאימידים הקודמים, שילובו עם סטרואידים בעל אפקט סינרגיסטי משפר שיעורי התגובה וההישרדות ללא מחלה progression(.)free survival תופעות הלוואי הן בעיקר המטולוגיות, וירידה בספירת הדם מצריכה לעתים הורדת מינון או הפסקה עד להתאוששות. השימוש בתרופה קשור בשיעורים נמוכים של טרומבוזיס ורידי ויש צורך בנקיטת אמצעים מניעתיים. התרופה מאושרת בארץ משנת 2014 כטיפול קו שלישי לחולים שמחלתם נשנתה לאחר קווי טיפול שכללו מעכב פרוטאזום ו- IMiDs מדורות קודמים. נוגדנים מונוקלונליים נגד תאי הפלסמה דאראטומומאב Daratumumab,( )Darzalex - נוגדן מונוקלונלי הומני המכוון נגד,CD38 חלבון טרנסממברנלי הנמצא בכמות רבה על פני תאי המיאלומה. היקשרות הנוגדן לסמן חלבוני זה גורמת להרג תאי המיאלומה במספר מנגנונים. במחקר שפורסם לאחרונה,)SIRIUS( בו ניתן הנוגדן כטיפול בודד לחולים שמחלתם נשנתה לאחר שלושה קווי טיפול לפחות, נמצא שיעור תגובה של 29% )שנע בין תגובה חלקית במרביתם להפוגה מלאה במיעוטם(. משך התגובה הממוצע היה 7.4 חודשים ] 3 [.התכשיר ניתן בעירוי תוך-ורידי. תופעות הלוואי 31

34 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה העיקריות כוללות חולשה, בחילה, כאב גב, שיעול, חום, זיהום בדרכי נשימה עליונות ותגובות המיוחסות לעירוי, בהן גודש באף, שיעול, צמרמורת, נזלת אלרגית, גירוי בגרון, נשמת ובחילה. במרבית החולים הן מופיעות במהלך העירוי הראשון וניתנות למניעה על ידי סטרואידים ואנטי- היסטמינים הניתנים לפני העירוי. התכשיר אושר לאחרונה על ידי ה- FDA לטיפול בחולי מיאלומה שטופלו בלפחות שלושה קווי טיפול קודמים שכללו מעכב פרוטאזום ותכשיר אימונומודולטורי. אלוטוזומאב Empliciti( )Elotuzumab, נוגדן מונוקלונלי הומני נגד SLAMF-7 חלבון הנמצא על פני תאי המיאלומה ועל פני NK cells קשירתו לאחרונים גורמת לשפעולם נגד תאי המיאלומה שגם אליהם נקשר הנוגדן. במחקר גדול שפורסם לאחרונה )ELOQUENT-2( טופלו חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה כעבור 3-1 קווי טיפול בשילוב רבלימיד ודקסמתזון ומחציתם טופלו אף בנוגדן אלוטוזומאב ]5,4[. במעקב לאורך שלוש שנים נראתה ירידה של 27% בסיכון להתקדמות/ למוות בקבוצה שטופלה גם באלוטוזומאב ועיכוב ב- 14 חודשים בממוצע עד לטיפול הבא לעומת החולים שטופלו ברבלימיד ודקסמטזון בלבד. יש לציין שגם בקבוצת החולים שהיו בעלי שינויים ציטוגנטיים בעלי פרוגנוזה גרועה נראתה אותה תגובה טובה באלו שטופלו באלוטוזומאב. תופעות הלוואי בקבוצת האלוטוזומאב היו מוגברות מעט ביחס לקבוצת הביקורת, וכללו תגובות לעירוי, בחילה, חולשה, כאב ראש ועליית חום, ברובן בעת העירוי הראשון, וניתן למנוע אותן על ידי סטרואידים ואנטי היסטמינים הניתנים לפני העירוי. עדיין מוקדם להעריך אם קיים גם יתרון הישרדותי בקבוצת החולים המטופלים באלוטוזומאב. התכשיר אושר לאחרונה על ידי ה- FDA לטיפול בשילוב עם רבלימיד ודקסמטזון בחולי מיאלומה שמחלתם נשנתה כעבור 3-1 קווי טיפול קודמים. HDACIs - Deacetylase Inhibitors דאצטילזות הם אנזימים המתמחים בסילוק קבוצות אצטיל מחלבונים שונים בתא. תפקידם באונקוגניות אינו ברור דיו, אך כנראה הוא קשור בבקרה אפיגנטית. דאצטילזות מבוטאים ביתר בתאי סרטן, כולל בתאי מיאלומה, ועיכובם הוכח כמוביל לאפופטוזיס תאי. מתן מספר תרופות מקבוצה זו לא הדגים תוצאות מרשימות כאשר הן ניתנו כטיפול יחיד. כעת הן נבדקות בעיקר בשילוב עם PIs בזכות הסינרגיזם של שתי קבוצות אלו להוביל להצטברות תוצרים רעילים בתאי הפלסמה והחשת האפופטוזיס שלהם. וורינוסטט Zolinza( )Vorinostat, - תכשיר שנבדק בשילוב עם בורטזומיב )VANTAGE-095( בחולים לאחר קווי טיפול רבים עם השגת תגובה חלקית לפחות ב- 17% מהחולים ]6[. הודגמה אף יעילות חוזרת לבורטזומיב עם הוספת וורינוסטט בחולים שהיו עמידים לו לפני כן. פנובינוסטט Farydak( )Panobinostat, הינו התכשיר הראשון מקבוצת HDACi שאושר על ידי ה- FDA לטיפול בחולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים שכללו bortezomib ו- IMiD. האישור ניתן לאחר קבלת תוצאות ממחקר גדול Panorama( 1( שבו טופלו חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה בבורטזומיב ודקסמטזון, מחציתם טופלו אף בפנובינוסטט ומחציתם בפלצבו ]7[. בזרוע המחקר שטופלה גם בפנובינוסטט נראתה עלייה בהישרדות ללא מחלה )PFS( בכארבעה חודשים לעומת זרוע הביקורת. ריקולינוסטט )Rocilinostat( ACY-1215 מעכב סלקטיבי של HDAC-6 שהראה תוצאות מבטיחות בשילוב עם בורטזומיב ודקסמטזון ובשילוב עם רבלימיד ודקסמטזון ]8[. שילובו עם פומאלידומיד ודקסמטזון ניתן כטיפול פומי ומהווה אפשרות לשילוב בעתיד במשלב של ארבע תרופות עם PIs ו- IMiDs. תכשירים נוספים קיימות קבוצות נוספות של תכשירים חדשים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים המרחיבים עוד יותר את האופק הטיפולי הצפוי לחולי מיאלומה בשנים הקרובות. עם קבוצות תכשירים אלו נמנות: KSP inhibitors (ARRY-520); AKT inhibitors (Afuresertib); SINE XPO1 inhibitors (Selenexor); Checkpoint blockade (Nivolumab, pembrolizumab, pidiluzumab and PDL-1 antibodies); Adoptive cellular therapy (Chimeric antigen receptor (CAR) T cells; regulatory T cells (Tregs). לסיכום מקובל כיום במרבית המרכזים המטפלים במיאלומה, כולל בארץ, להתחיל טיפול קו ראשון בשילוב novel agent/s בחולי מיאלומה המועמדים והלא מועמדים להשתלת מח עצם עצמית. תרופות אלו משולבות גם בקווי הטיפול המתקדמים יותר, עם הישנות המחלה. בארץ מאושר bortezomib לטיפול קו ראשון, והוא ניתן בשילוב סטרואידים, בדרך כלל עם תרופה נוספת אחת או יותר )מקבוצת ה- IMiD's ו/או תרופה כימותרפית(, כתלות במצב התפקודי של החולה, במחלות הרקע, בחומרת הפגיעה באיברים המעורבים, בנוכחות סמנים ציטוגנטיים המתקשרים לפרוגנוזה גרועה ובפרוטוקולים המקובלים במרכז בו מטופל החולה. במרבית החולים נראית תגובה לטיפול קו ראשון. במיעוט החולים קיימת עמידות ראשונית לטיפול או שמושגת תגובה חלקית קצרת מועד והישנות המחלה בזמן הטיפול. בחלק מחולים אלו מודגמים שינויים ציטוגנטיים הידועים כבעלי פרוגנוזה גרועה במיאלומה נפוצה )כגון מחיקת הזרוע הקצרה של כרומוזום 17, טרנסלוקציה בין כרומוזום 14 לכרומוזומים אחרים,4[.)]20,16 32

35 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות 1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol Nov;15:e Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, lenalidomid and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med Apr 28;374(17): Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Apr 9;387(10027): Epub 2016 Jan Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med Aug 13;373: Dimopolous MA, Lonial S, White D, et al. A phase 3, randomized, open-label study of elotuzumab in combination with lenalidomide/dexamethazone in התגובה לטיפול הראשוני יכולה להימשך תקופה ממושכת, בעיקר בחולים העוברים השתלת מח עצם עם הבנה טובה יותר של ההטרוגניות הקלונלית של המחלה. יחד עם הרחבה משמעותית של האופציות הטיפוליות הפך הטיפול במיאלומה למורכב ומאתגר יותר, וב- 15 השנים האחרונות ניכר שיפור בהישרדות. שיתוף גובר של חולים במחקרים קליניים יכול לעזור במציאת משלבי טיפול שיהיו יעילים יותר ורעילים פחות הן לחולים חדשים והן לחולים שמחלתם נשנתה או שהיא עמידה לטיפול - במטרה להביא להארכה נוספת בתוחלת החיים ואולי אף לריפוי בחלק מהחולים, תוך שמירה על איכות חיים טובה לאורך זמן. רשימת ספרות patients with relapsed/refractory multiple myeloma: a 3-year safety and efficacy follow-up. [abstract] ASH Annual Meeting. Abstract Dimopoulos M, Siegel DS, Lonial S, et al. Vorinostat or placebo in combination with bortezomib in patients with multiple myeloma (VANTAGE 088): a multicentre, randomised, double-blind study. Lancet Oncol Oct;14: Richardson PG, Hungria VTM, Yoon S-S, et al. PANORAMA 1: a randomized, double-blind, phase 3 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. ASCO Meeting Abstracts. 2014;32(Suppl 15). Abstract Raje NS, Vogl DT, Hari PN, et al. ACY-1215, a selective histone deacetylase (HDAC) 6 inhibitor; interim results of combination therapy with bortezomib in patients with multiple myeloma (MM). Blood.2013;122(21):

36 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה עמילואידוזיס ראשונית 2 ד"ר משה גת, 1 פרופ' ארתור פולק 1 המחלקה להמטולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים 2 המחלקה לקרדיולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים הצגת מקרה: חולה זו נשלחה לבירור לפני כשלוש שנים. בת 54, נשואה 4+. מוצא אשכנזי. ברקע: יתר לחץ דם זה כשש שנים, שערכיו מאוזנים על ידי טיפול בחוסמי בטא ואנגיוטנסין. יש לציין כי מדידות לחץ דם לאחרונה היו מאוזנות ביתר, והופסקה תרופה אחת. ב ביצעה החולה בתוך חצי שנה ניתוחים ל- Syndrome Bilateral Carpal Tunnel על ידי כירורג כף יד. כשנה טרם האבחון הופיעו כאבים לא מוסברים ברגל ימין. בוצע בירור שכלל הדמיה ו- NCV. החולה נבדקה על ידי שני נוירולוגים בכירים ללא ממצא ממקד. זה כחצי שנה יש פרסטזיות צוואריות ובשכמות. בירור אורטופדי, כולל MRI עמוד שדרה, הראה שינויים כרוניים. נשלחה לפיזיותרפיה. לאחר כחצי שנה של כאבי בטן לא מוסברים נשלחה לבירור גסטרואנטרולוגי, כולל אנדוסקופיה וקולונוסקופיה תקינים )לא נלקחו ביופסיות(. כחודשיים טרם קבלתה, נצפתה עלייה קלה ב- GGT וגבולית ב- phosphatase.alkaline נעשה בירור של הפטולוג, כולל בדיקת US בטן, ללא מקור. כמו כן, זה כחודשיים קיימת צרידות. בירור רופא אא"ג - ללא מקור. משום שהרגישה הגדלת לשון פנתה לרופאה מומחית ברפואת הפה ללא ממצא מספיק בולט ועל כן ללא המשך בירור. במקביל לכל אלה, הופיעו קוצר נשימה במאמץ ובצקות פריפריות עד כדי קושי בעליית מדרגות. עברה בירור קרדיולוגי )על ידי שני קרדיולוגים שונים(. ביצעה מבחן מאמץ, אקו במאמץ ותפקודי ריאות כולם תקינים. רופאת המשפחה הגדירה זאת כהפרעה פסיכוסומטית והמליצה על מתן.SSRI במעבדה פרוטאינוריה קלה אשר יוחסה ליתר לחץ הדם. קרדיולוג שלישי אשר ביצע אקו חוזר, העלה חשד לעמילואידוזיס והפנה את החולה לבירור המטולוגי. סיפור זה הוא אמיתי ואופייני ביותר. החולה נבדקה על ידי 11 רופאים שונים, ואיש מהם לא העלה חשד למחלתה. ואמנם, זמן האבחנה הממוצע מתלונה ראשונה ועד לאבחנה בחולי עמילואידוזיס הינו כשנתיים. בדיעבד, כל פיסות הפאזל נופלות למקומן. בסקירה זו ננסה להסביר מהי המחלה, מהם המצבים שבהם יש לחשוד בה, כיצד לאבחן אותה ומהן דרכי הטיפול בה. בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המחלה, ובעיקר בטיפול בחולים אלו, ובהתאמה לכך גם חל שיפור ניכר בפרוגנוזה בחולים המגיבים לטיפול. חשד ואבחון מוקדם יכולים, לפיכך, להיות קריטיים. מבוא עמילואידוזיס היא מחלה הגורמת לפגיעה רב-מערכתית המאופיינת בשקיעה חוץ- תאית של חומר חלבוני באיברים הפגועים, ומובילה עם הזמן לתפקוד לקוי שלהם. ישנם מספר סוגי עמילואידוזיס הנקבעים על פי סוג החלבון השוקע. מבין הסוגים השונים כגון עמילואידוזיס על רקע דלקתי AA[,]Amyloidosis עמילואידוזיס משפחתית Amyloidosis[,]Familial עמילואידוזיס של שרשראות קלות Amyloidosis[ ]AL ועמילואידוזיס של זקנה Senile[.]Amyloidosis העמילואידוזיס הראשונית של שרשראות קלות )AL( היא הנפוצה ביותר בעולם וגם בישראל. התאים המפרישים את החלבון )שרשראות קלות Chains )Light הם תאי הפלסמה בעלי התמרה סרטנית, בדומה למיאלומה נפוצה. נמצאו גם שינויים ציטוגנטיים דומים )למשל טרנסלוקציה 11:14 אשר מהווה פרוגנוזה סבירה במיאלומה, אך גרועה בעמילואידוזיס(. עם זאת, במקרה של AL עמילואידוזיס ראשונית, אין הרבה תאים בחלוקה כמו במיאלומה, ועל כן יש מעט מאסה גידולית. נציין שעמילואידוזיס מסוג זה יכול להיות סיבוך של מיאלומה נפוצה )קורה ב % מחולי מיאלומה(. עם זאת, בעוד שמיאלומה היא מחלה ממארת הפוגעת בעיקר בעצמות ובכליות, העמילואידוזיס היא מחלה שבה תאי הפלסמה אינם פוגעים באופן ישיר באיברים השונים, אלא קטע מהאימונוגלובולין, השרשרת הקלה מתוכו, הפך לחומר העמילואיד השוקע באיברים חיוניים. 34

37 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות יתר על כן, מתוצאות הטיפול בחולים אנו מבינים כי לא רק שקיעת השרשראות הקלות באיברים השונים גורמת לפגיעה, אלא גם רעילות החלבון עצמו, ואם נצמצם את כמותו תחול התאוששות קלינית זמן רב לפני שנצפית נסיגת העמילואיד בהדמיה או ביופסיה מהאיבר הפגוע. כמו כן, במודלים מעבדתיים ניתן להראות רעילות ישירה של השרשראות על רקמת שריר. מבחינה קלינית, על פי רוב AL עמילואידוזיס היא מחלה רב-מערכתית המתבטאת בטווח רחב של סימנים קליניים. לכן המטופל מופנה לעתים למומחים בתחומים שונים בהתאמה לאיבר הפגוע. מומחה בתחום מסוים עשוי לראות כמה מקרים בודדים במהלך הקריירה שלו, ועל כן במרבית המקרים לא יעלה בדעתו את אפשרות האבחנה. למרבית המטופלים יש מעורבות של יותר מאיבר אחד, ועל כן הימצאות נזקים משולבים באיברים שונים, כפי שיתוארו בהמשך, צריכה לעורר את החשד שמדובר בעמילואידוזיס. אבחון מוקדם ומדויק יאפשר טיפול טרם היווצרות נזק בלתי הפיך, ובהתאמה לפתוגנזה - הורדת כמות השרשראות הקלות בדם יכולה להביא בתוך חודשים אחדים לשיפור דרמטי בתפקוד. לכן קיימת חשיבות רבה להעלאת המודעות למחלה בקרב רופאי משפחה ומומחים, אף כי היא נדירה וקיימת בשכיחות של כ- 1:100,000 אנשים. התסמונות הקליניות הנפוצות ב- AL עמילואידוזיס למעשה, כל איבר, פרט למערכת העצבים המרכזית, יכול להיות מעורב בעמילואידוזיס ראשונית. נציין כאן את האיברים והתסמונות המרכזיים )טבלה מס' 1(: לב: הסננה של עמילואיד בלב גורמת לעיבוי המחיצה החדרית ולהתפתחות אי-ספיקה, בעיקר דיאסטולית. מעורבות לבבית היא הגורם הקובע בפרוגנוזה ובחומרת המחלה. לרוב, החולים יתלוננו על קוצר נשימה במאמץ ו/או צבירת נוזלים )בצקות(. לעתים יהיו כאבים בחזה ותעוקה )ללא מקור קורונארי(. התפתחות אי-ספיקת לב עם עיבוי המחיצה טבלה מס 1: סימנים אשר צריכים להעלות חשד לרופא המטפל לנוכחות עמילואידוזיס תשומת לב לפרטים ודרגת חשד הן המפתח לאבחנה עמילואידוזיס AL נצפית לרוב עם מעורבות רב-מערכתית. תלונות רבות הנוגעות למערכות מרכזיות, ללא הסבר, צריכות להדליק נורת אזהרה. עיבוי מחיצת הלב בנוכחות חדר בגודל תקין או קומפלקסים קטנים באק"ג עם סימני היפרטרופיה. פרוטאינוריה ללא הסבר ברור, וכליות בגודל תקין או גבוה. אלבומינוריה ללא הסבר ברור, בנוכחות מחלות רקע כמו סוכרת ויתר לחץ דם, אך ללא רטינופתיה. בצקות פריפריות לא מוסברות. נטייה לדמם עורי ללא מקור. נוירופתיה פריפרית ללא מקור. הפרעות במערכת העיכול עצירות או שלשול לא מוסברים וירידה במשקל. Carpal Tunnel Syndrome אשר מופיע דו-צדדית. החדרית, ללא התרחבות חלל הלב ועם תפקוד לב סיסטולי יחסית שמור, מהווים ביטוי קלאסי של עמילואידוזיס ראשונית לבבית. ביתר לחץ דם התמונה האקו- קרדיוגרפית יכולה להיות דומה, אבל בניגוד לעמילואידוזיס, במקרה כזה אופיינית מאוד גם הגדלה של החדר השמאלי של הלב. נוסף על כך, כאשר עורכים בדיקת אק"ג - במקרה של יתר לחץ דם ייראו קומפלקסים חשמליים גדולים, ובעמילואידוזיס הם קטנים. אי-תפקוד דיאסטולי עם עיבוי מחיצת הלב, בנוכחות חדר בגודל תקין וקומפלקסים קטנים באק"ג צריכים לעורר חשד לעמילואידוזיס. כאשר עולה ספק, סימנים אופייניים ב- MRI לבבי טבלה מס 2: מדדים לקביעת שלב המחלה והפרוגנוזה של החולים יוכלו להבדיל בין שני המצבים. החולים זקוקים למילוי הלבבי ותלויים בו, ועל כן תרופות מסוג חסמי בטא, סידן ואנגיוטנסין רק מחמירות את מצבם. דיגוקסין )Digoxin( אסור בשל רעילות מוגברת. החולים עלולים לסבול מבצקות קשות ותלויים בטיפול במשתנים כגון פורוסמיד )Furosemide( או ספירונולקטון Aldospirone(.)Spironolactone, הפרעות קצב הן אפשריות, אך הפרעות הולכה שכיחות יותר. עלייה ב- Troponin ובסמן לאי-ספיקת הלב,NT-ProBNP מאפשרים הערכה רגישה ומדויקת של המעורבות, הפרוגנוזה וכן הערכת תגובה לטיפול. שני מדדים אלו בתוספת רמת השרשראות קובעים את שלב המחלה ואת Standard staging system (Dispenzieri, et al 2004) Revised staging system (Kumar, et al 2012) The system is based on NT-proBNP (cutoff 332 ng/l) and ctnt (cutoff ng/ml). Stage I, II, and III, patients have none, one or two markers above the cutoffs, respectively. The revised staging system is based on NT-proBNP (cutoff 1800 ng/l), ctnt (cutoff ng/ml), and dflc (cutoff 180 mg/l). Stage I, II, III, and IV patients have none, one, two or three markers above the cutoffs, respectively. 35

38 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה גרף מס 1: עקומות הישרדות בהשוואה בין שנות הטיפול של 1,131 חולים עם AL עמילואידוזיס במרכז לחקר וטיפול בעמילואידוזיס באיטליה. )הגרפים מתוך איסוף נתונים ומעקב של המרכז לעמילואידוזיס באיטליה, באדיבות פרופ גיאמפאולו מרליני.( הפרוגנוזה של החולים )טבלה מס' 2(. אף על פי שבאמצעות טיפול יעיל ניתן להציל חלק ניכר מחולים אלו, לחלקם אי-ספיקת לב קשה תהיה השלב האחרון, והיא הגורם המוביל לתמותה. ללא טיפול, מרביתם ימותו בתוך כחצי שנה. עם זאת, בשנים האחרונות עלו באופן תלול עקומות ההישרדות בשל השיפור באיכות הטיפול )גרף מס' 1(. כמו כן, כפי שהוזכר, הורדה כמותית של השרשראות הקלות בדם באמצעות הטיפול תביא לשיפור קליני סימפטומטי, אף כי באמצעי ההדמיה לאו דווקא יחול שינוי. כליות: הכליה היא האיבר המעורב ביותר ב- AL עמילואידוזיס, אך היא מעורבת רק לעתים נדירות בצורות השונות של עמילואידוזיס משפחתית. המחלה עלולה לפגוע בכל מדורי הכליה, אך באופן טיפוסי פגיעה גלומרולרית. על כן חלבון בשתן, ובעיקר אלבומין, הוא הביטוי השכיח ביותר למעורבות כלייתית, עד כדי תסמונת נפרוטית. קריאטינין בדם יהיה מוגבר רק בשלבים מתקדמים. בסריקה על-קולית הכליות לרוב תהיינה בגודל תקין ולעתים גדולות מהרגיל )בניגוד לאי-ספיקה כרונית מסיבות אחרות, שבה הכליות לרוב קטנות(. אלבומינוריה קיימת באופן נפוץ על רקע פגיעה כלייתית משנית לסוכרת ויתר לחץ דם. יש לשים לב כי במקרים אלו תהיה במקביל גם רטינופתיה עינית האופיינית למחלות אלו. בנוכחות מחלות רקע אלו, היעדרה של רטינופתיה מכוון לחיפוש סיבות אחרות לאלבומינוריה, כמו עמילואידוזיס. גם כאן, בדומה לפגיעה הלבבית, גילוי מוקדם חשוב ביותר, ובאמצעות טיפול יעיל אפשר למנוע החמרה בתפקוד הכלייתי וצורך בדיאליזה, ולשפר ואף לרפא פרוטאינוריה. לתרופות מסוג חוסמי אנגיוטנסין אין ערך רב, ובהינתן פגיעה לבבית או אוטונומית הן אף עלולות להחמיר את מצב החולה. מערכת העצבים הפריפרית: נוירופתיה עלולה להיות הממצא הראשוני, המשמעותי והבולט בעמילואידוזיס ראשונית. פגיעה במערכת העצבים האוטונומית, המאופיינת בשלשול ובתת-לחץ דם תנוחתי או בבעיות זקפה בגברים, יכולה להוות גם סימן למחלה. חולים שברקע סובלים מיתר לחץ דם, יהפכו בהדרגה למאוזנים או אפילו עם לחצי דם נמוכים. תחושות נימול ושינויים בתחושה בגפיים אופייניים מאוד. תסמונת Carpal Tunnel לדוגמה, כאשר היא מופיעה דו- צדדית, צריכה להדליק נורה אדומה לרופא המטפל, והיא נובעת מפגיעה עצבית ומעיבוי רקמות רכות. כבד ומערכת עיכול: ברוב המקרים מעורבות כבדית היא ללא תסמינים, למרות הגדלה, לעתים משמעותית, של הכבד. בבדיקות המעבדה יש עלייה באנזימי הכבד, בעיקר.Alkaline Phosphatase שלשול בעמילואידוזיס קשור על פי רוב לתפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית. לעתים התוצאה של משקעי עמילואיד בכל מקום במערכת העיכול עלולה להיות דימום ואי-ספיגה של תוצרי מזון. שינויים בחוש הטעם וקושי באכילת מזונות מוצקים בגלל הגדלה של הלשון ובסיסה, עלולים לגרום לאובדן משקל, ולעתים תסמין זה עלול להיות ביטוי בלתי ספציפי של המחלה המערכתית. הגדלה של הטחול עם שקיעת החלבון עלולה לגרום לקשירה של פקטור 10 למשקעי העמילואיד, להארכת זמן הקרישה PT או PTT ולנטייה לדמם ספונטני. רקמות רכות ועור: הביטויים העוריים של עמילואיד ראשוני עשויים לספק רמזים משמעותיים לכיוון האבחנה, במיוחד כשמעורבות של איברים אחרים מצביעה על מחלה מערכתית. מעורבות עורית מוגבלת כמעט אך ורק ל- AL עמילואידוזיס. אכימוזות מסביב לעיניים או על עור הגוף הן תוצאה של שביר ות נימים, והיא ייחודית לעמילואידוזיס. עם זאת, תסמינים עוריים מופיעים רק ב % מהחולים. המחלה יכולה להתבטא בין היתר בהופעת גושים תת-עוריים הקרויים עמילואידומות. אבחנה על מנת לאבחן AL עמילואידוזיס, בשלב הראשון יש לחפש מחלה מונוקלונלית, שיכולה להיות בכמות מזערית. במקרים 36

39 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות רבים אלקטרופורזיס רגיל בדם לא יהיה רגיש לנוכחות כמות מזערית של פארא פרוטאין מסוג השרשראות הקלות, ולכן צריך לבצע בדיקת שתן לבנס ג'ונס ובדיקת דם לאימונואלקטרופורזיס ואימונופיקסציה. כמו כן, מדידת הרמות של שתי השרשראות הקלות, בדיקה הקרויה FLC Assay(,)Serum Free Light Chain רגישה מאוד. ברוב המקרים של עמילואידוזיס ראשונית, למבדא היא השרשרת הקלה המעורבת, אך ישנם מקרים בהם השרשרת הקלה קפפא מעורבת. עלייה באחת מהשרשראות ביחס לאחרת מכוונת לנוכחות מונוקלונלית של שרשרת אחת ביתר. יש לזכור כי באי-ספיקת כליות )מכל רקע וסיבה( יש ירידה בהפרשת השרשראות בשתן, ובהתאמה עלייה ברמתן מעל לערך הנורמלי בדם. עם זאת, ערכי שתי השרשראות יהיו מוגברים, והיחס ביניהן יישמר כמו באדם בריא. נתון מעניין הוא כי רמת השרשרת הפגועה מוגברת בדרך כלל, אך לרוב לא במידה גבוהה מאוד כמו שקורה במיאלומה נפוצה. שוב, נראה כי מדובר לפיכך בבעיה איכותית )רעילות השרשראות( ולא כמותית. ביופסיית רקמה היא הבסיס לאבחנה. כשיש חשד לעמילואידוזיס, נצבעת הרקמה בחומר הקרוי "קונגו אדום". צבע זה צובע עמילואיד בצבע אדום בהסתכלות במיקרוסקופ רגיל. במיקרוסקופ אור מקוטב, משקעי העמילואיד יוצרים אור ירוק שאפשר לזהות בבירור. על מנת להימנע מפעולה חודרנית, כמו ביופסיה מהכליה או מהלב, יש העדפה לבצע ביופסיה משומן תת-עורי בטני, מהרקטום, ממח עצם, מבלוטת רוק או מהחניכיים. ביצוע שתי ביופסיות ממקורות שונים תעלה את הסבירות למציאת עמילואידוזיס ל > 90-80%. אם יש חשד לקיומה של המחלה על רקע קליני, ביופסיה של האיבר המעורב תניב את התוצאות המשמעותיות ביותר. משפחתית נדירה מאוד בישראל, מקורה בחלבון )Transthyretin( TTR מוטנטי, והיא מתאפיינת במעורבות לבבית איטית ונוירופתיה קשה, ותהיה מלווה בסיפור משפחתי. עמילואידוזיס של זקנה נובעת משקיעת TTR לא מוטנטי, מערבת כמעט אך ורק את הלב, ומופיעה בגיל מבוגר, לרוב > ניתן לזהותה במיפוי לב באמצעות מיפוי TC99 DPD המסמן אותה בעוצמה ספציפית מאוד. עמילואידוזיס,AA מקורה בחלבון,acute phase protein Serum Amyloid A העולה בכמותו על רקע דלקתי לרוב, והמעורבות היא בעיקרה כלייתית. יצוין כי יש מקרים בהם ב- AA המופע הוא אידיופטי ולא על רקע דלקתי. צביעת הביופסיה ל- AA בדיקה רגישה וספציפית - תאמת את האבחנה. אם קיים ספק, ניתן לבצע בדיקות מיוחדות כמו מיקרוסקופיה אלקטרונית עם צביעות ספציפיות או הערכה פרוטאומית )mass-spec( של הדגימות במרכזים המתמחים בכך. טיפול סוג הטיפול הניתן תלוי בסוג העמילואידוזיס ובמצבו הקליני של המטופל. ב- AL עמילואידוזיס, שילובים שונים מראים תוצאות מבטיחות במסגרת מחקרים עולמיים, אך בהגיענו אל החולה הבודד יש להעניק לו באופן מדויק טיפול התואם את מצב מחלתו, אופייה על פי מדדים קליניים שונים, אורח חייו ומצבו הרפואי הכללי. מרבית החולים מאובחנים באיחור, לאחר מעורבות של מספר איברים ועם שיעורים גבוהים של אי-ספיקת לב וכליות. הטיפול בחולים אלו, להבדיל מחולי מיאלומה, חייב גישה רב-מערכתית, מומחיות וניסיון. מידת המעורבות הלבבית קובעת את הפרוגנוזה. כימותרפיה מסוג מלפלן Alkeran( )Melphalan, בשילוב עם דקסמתזון )Dexamethasone( היא הבסיס לטיפול ב- AL עמילואידוזיס. מתן טיפול בהשתלת מח עצם עצמית יישקל אם החולה יכול לעמוד בכך פיזית. עם זאת, רק כ- 20% מהחולים עומדים בקריטריונים לאחר האבחנה יש לוודא כי אכן מדובר ב- AL עמילואידוזיס, ולא בעמילואידוזיס מסוג אחר. צביעות אימונוהיסטוכימיות לקפפא ולמבדא אינן רגישות או ספציפיות. עמילואידוזיס גרף מס :2 months Survival of 649 patients based on response at 6 עקומות הישרדות ביחס לתגובה של 649 חולים עם AL עמילואידוזיס במרכז לחקר וטיפול בעמילואידוזיס באיטליה. = CR רמיסיה מלאה. היעלמות מוחלטת של השרשראות הקלות הנגועות מהדם והשתן. = VGPR תגובה חלקית טובה מאוד. היעלמות מרבית השרשראות הקלות )הפרש 40 מ ג% בין השרשרת המעורבת לבריאה(. = PR רמיסיה חלקית. היעלמות לפחות חצי מכמות השרשרת הנגועה. = NR ללא תגובה. 37

40 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה את אפשרות קיומה. כיום חלה התקדמות רבה בהבנתה, ובטיפול להפסקת ייצור חלבון העמילואיד ולמניעת נזקיו. בישראל אנו מעריכים כי יש כמה עשרות חולים עם עמילואידוזיס ראשונית וכן חולים מרובים עם עמילואידוזיס משנית למיאלומה. למחלה קיימים מספר קווי טיפול המותאמים אישית על פי מאפייני המחלה, החולה והפגיעה הממוקדת באיברים השונים. ההתקדמות בטיפול בעשור וחצי האחרונים באמצעות תרופות חדשות שאינן רק כימותרפיות, שינתה את פני ההישרדות ואיכות חייהם של החולים בצורה משמעותית ביותר. עם זאת, עמילואידוזיס נותרה ועודנה אתגר טיפולי העומד בפנינו גם בעידן החדש. 1. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol. 2011; 29: Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011; 86: Gatt ME, Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era. Br J Haematol. 2013;160(5): לביצוע הליך זה. בשנים האחרונות נוספו תרופות חדשות, כנגזרת מפרוטוקולים הכוללים תרופות חדשות המשמשות בטיפול במיאלומה, כמו תלידומיד Thalidomide,(,)Thalidomide Celgene לנלידומיד Revlimid( )Lenalidomide, ובורטזומיב Velcade(.)Bortezomib, התרופות והמשלבים נבדקו בניסויים קליניים שונים. בשל היותה מחלה נדירה, מחקרים משווים בין טיפולים אינם קיימים, אלא רק מחקרים פתוחים. נראה באופן ראשוני בהשוואות כי תשלובות על בסיס מלפלן ובורטזומיב טובות בחולים עם מעורבות לבבית אף יותר מאשר ציקלופוספאמיד Cyclophosphamide,( )Endoxan או ללא בורטזומיב. מרבית החולים אשר הגיבו ברמיסיה מלאה להשתלת מח עצם, יישארו בחיים גם > 10 שנים מזמן האבחנה. גם חולים אשר טופלו במלפלן או בתרופות חדשות כנ"ל, אם הצליחו להגיע לרמיסיה מלאה או חלקית טובה )כלומר, ירידה מוחלטת או כמעט מוחלטת בכמות השרשראות הקלות המעורבות בדם(, סיכויי ההישרדות שלהם לאורך זמן גבוהים )גרף מס' 2(. זאת אפילו בחולים עם אי- ספיקת לב קשה. טיפול תומך באי-ספיקת הלב, במתן תשומת לב לתזונה, בטיפול בנוירופתיה האוטונומית וכד' הוא בעל חשיבות גדולה מאוד. חולים רבים נוטים להחמיר באופן ראשוני את התסמינים של מחלתם בראשית הטיפול. טיפול לסילוק העמילואיד מהרקמות באמצעות נוגדנים עודנו בחיתוליו, אך תוצאות מחקרי פאזה ראשונה מעודדות, וכיום נערכים מחקרים משווים תוך שימוש בנוגדנים מסוגים שונים במרכזים ברחבי העולם וגם בישראל. סיכום עמילואידוזיס )AL( היא מחלה הנובעת משקיעתו באיברי הגוף, ובעיקר בשל רעילותו, של חלבון ייחודי )שרשראות קלות( שמקורו בתאי פלסמה ממאירים. שקיעת החלבון באיברים מובילה לפגיעה בתפקודם. חלבון העמילואיד יכול לפגוע בכל איבר בגוף, ובאופן נפוץ יותר בלב, בכליות, במערכת העיכול, בכבד במערכת העצבים ההיקפית וברקמות הרכות. המחלה נדירה, ולעתים מאובחנת לאחר זמן רב, שכן דרושה דרגת חשד גבוהה ותשומת לב כדי להעלות רשימת ספרות 38

41 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות לוקמיה מיאלואידית חריפה 2 ד"ר ישי עופרן, 1 ד"ר סיגל תבור 1 מנהל שירות לוקמיה, ביה"ח רמב"ם 2 המערך ההמטולוגי, ביה''ח אסותא מבוא לוקמיה מיאלואידית חריפה Acute( AML - )Myeloid Leukemia היא אחד מסוגי מחלת סרטן הדם, שהמאפיין אותם הוא היווצרות מוגברת ולא תקינה של תאי הדם הצעירים מהשורה "הלבנה" במח העצם, ובמקביל ירידה בספירת התאים האדומים ובטסיות הדם. מכאן גם מקור השם "לוקמיה", שפירושו ביוונית - דם לבן. באופן תקין, תאי הדם לסוגיהם השונים נוצרים במח העצם מקבוצת תאים קטנה ומיוחדת הנקראת "תאי גזע המטופואטיים", שכשמם כן הם - תאים מהם נוצרים כל התאים המרכיבים את הדם והלימפה. במשך חייו של אדם בריא נולדים באופן מתמשך תאי דם ולימפה מאותה כמות קטנה של תאי גזע היושבים במח העצם. תאי הדם והלימפה מתרבים ומתמיינים תוך כדי רכישת יכולות תפקוד שאין לתאים צעירים. ואכן, התאים הבוגרים האדומים יודעים לשאת חמצן ופחמן דו-חמצני, טסיות הדם מפעילות בעת הצורך את מערכת הקרישה והתאים הלבנים הבוגרים מגנים על הגוף מפני זיהומים. לוקמיה מיאלואידית חריפה היא סרטן של התאים המיאלואידים, שהם תאי הדם הלבנים שאינם לימפוציטים הנוצרים במח העצם. זוהי הלוקמיה השכיחה ביותר בקרב מבוגרים. שכיחותה עולה עם הגיל משיעור של ארבעה אנשים לכל 100,000 בגיל ועד 15 אנשים לכל 100,000 באנשים מעל גיל 70.,AML מאופיינת בכך שאוכלוסיית התאים הצעירים מתרבה ללא בקרה ובמקביל נעצר תהליך ההבשלה והמיון של שורת התאים המיאלואידים. בשל כך, נוצרת מצד אחד התרבות לא תקינה של תאים צעירים הנקראים "בלסטים" ובמקביל יורד מאוד ייצור תאי הדם התקינים. תהליך זה גורם להתפתחות אנמיה עם נטייה לדימום וסכנה לזיהומים מסכני חיים ]1[. AML נגרמת כאשר באחד מהתאים הצעירים במח העצם מתחוללות תקלות בשכפול החומר הגנטי ונוצרת מולקולת דנ"א לא תקינה. תהליך ההתפתחות של לוקמיה וההתמרה הסרטנית של תא צעיר במח העצם תלויים באופי ובמספר התקלות הנגרמות במקביל, הגורמות לכך שהתא הצעיר יתחלק במהירות ולא יתמיין לתאי דם ולימפה בוגרים. הזמן החולף מהופעת השינוי הראשוני ועד להופעת המחלה עצמה אינו ידוע. במיעוט המקרים לוקמיה מתפתחת מתוך מצב מחלה קודם וידוע במח העצם, כדוגמת תסמונת מיאלודיספלסטית )MDS( או מחלה מיאלופרוליפרטיבית.)MPN( לוקמיה כזו נקראת "משנית" ודורשת התייחסות טיפולית מיוחדת. לוקמיה מיאלואידית חריפה יכולה להיגרם גם בשל חשיפה בעבר לקרינה, או לכימותרפיה או בשל חשיפה ממושכת לגורמים סביבתיים כמו בנזן )המצוי בתכשירי זפת ואספלט( וחומרי הדברה שונים. אולם ברוב המקרים איננו יודעים את סיבת המחלה. במרבית המקרים, ל- AML אין סימנים מקדימים המעידים כי היא עומדת להתפתח ללוקמיה. במקרים אלה החולה מרגיש טוב ממש עד לרגע אבחון המחלה בגופו. ההופעה הקלינית של המחלה היא מפתיעה ומהירה, והאבחון נעשה בעקבות קבלת תשובה חריגה של ספירת דם. התסמינים של AML יכולים להיות שונים ואינם ספציפיים. השכיחים ביותר הם זיהום הנגרם מחוסר תאים לבנים בוגרים, חולשה כתוצאה מאנמיה, דימום מירידה בטסיות הדם או פעולה לא תקינה של מערכת הקרישה, וקוצר נשימה היכול להיגרם מזיהום ואנמיה אך גם מהצטברות של תאים צעירים רבים בכלי הדם הקטנים של הריאות. לעתים AML מסתמנת בחדות ואז נדרשת הפניה דחופה של המטופל להערכה וטיפול על ידי המטולוג מומחה למניעת סיבוכים מסכני חיים היכולים להתפתח אפילו בתוך שעות או ימים ]2[. פרויקט מיפוי הסרטן וכתיבת האטלס הגנטי של מחלות ממאירות שונות Cancer( )Genome Atlas הראה כי מגוון המוטציות והשינויים הגנטיים המופיעים בתא לוקמיה אחד הוא רב מאוד. לעומת זאת, ישנם שינויים גנטיים הנוטים לחזור בשכיחות גבוהה יחסית בקרב חולי ]3[. AML המשמעות המעשית הקלינית של חלק ניכר מהשינויים הגנטיים טרם התבררה די צורכה, אך עבור חלק משינויים אלה, ובמיוחד השכיחים שבהם, ניתן לתאר כיצד הם משפיעים על המהלך הקליני של המחלה ועל התגובה לטיפול. כפועל יוצא מכך, הערכה מעבדתית מלאה ומפורטת ברמה המולקולרית של תאי הלוקמיה היא תנאי לקביעת תוכנית טיפולית ב- AML. שיטות לאבחון ומעקב לוקמיה מיאלואידית חריפה מאובחנת בבדיקה מורפולוגית כאשר שיעור התאים הבלסטים במח העצם או בדם ההיקפי הוא מעל 20 39

42 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה אחוז. על מנת לאבחן את סוג הלוקמיה ושלב עצירת התאים בשורה המיאלואידית, משתמשים, בנוסף לבדיקה המורפולוגית, בצביעות אימונוהיסטוכימיות של התאים ובמכשיר Fluorescence Activated( FACS.)Cell Sorter מכשיר זה מסוגל לזהות ולאפיין את אוכלוסיית התאים הבלסטים על סמך פרמטרים פיזיקליים, כמו גודלם והגרגור בציטופלסמה, וכן באמצעות נוגדנים המסומנים בצבע פלואורסצנטי. נוגדנים אלה נקשרים למולקולות ממברנליות של תאים המטופואטיים, המוכרות כסימנים המאפיינים את שלבי ההבשלה של התאים המיאלואידים. השילוב של הסימנים המתבטאים על פני התאים הבלסטים דומה בחלקו לביטוי בתאים מיאלואידים תקינים ובחלקו חריג. תאי הלוקמיה מזוהים בבדיקת FACS על סמך הגודל והגרגור ועל פי שילוב של סימנים שאינו בנמצא על פני תאים המטופואטיים בעלי התמיינות תקינה. בדיקת ה- FACS משמשת כלי יעיל מאוד באבחנה ובהערכת התגובה לאחר טיפול, בעיקר בשל רגישותה הגבוהה והזמן הקצר הנדרש עד לקבלת התשובה. שימוש אפשרי נוסף של ה- FACS, תוך ניצול הרגישות הגבוהה של הבדיקה, הינו מעקב אחר מחלה שארייתית מינימלית MRD( )Minimal Residual Disease, במח העצם. בעוד שבדיקה מורפולוגית באמצעות מיקרוסקופ אינה רגישה דיה כדי לאבחן תאים מעטים שנותרו בדם או במח העצם לאחר טיפול, בדיקת FACS היא בעלת רגישות גבוהה בהרבה ולכן מסוגלת לזהות גם מספר קטן של תאים בלסטים שנותרו בגוף החולה. אבחון של מחלה מינימלית הוא חשוב משום שהוא מנבא אפשרות להישנות המחלה. השימוש במכשיר FACS למעקב אחר MRD בלוקמיה מיאלואידית חריפה טרם הבשיל לכדי שימוש קליני נרחב בשל קשיים הנובעים מהרבגוניות של התאים הבלסטים, המבטאים פנוטיפ לא ספציפי דיו וכן משום שבמקרים רבים פנוטיפ אוכלוסיית התאים משתנה בין האפיון באבחון לאפיון בזמן הישנות המחלה ]4[. לאחר אבחון סוג הלוקמיה כלוקמיה מיאלואידית חריפה ולא כלוקמיה לימפטית, האפיון המדויק של סוג הלוקמיה אינו משפיע בדרך כלל על קביעת הפרוגנוזה והטיפול בחולה. הפרוגנוזה וההסתברות לתגובה טובה לטיפול ולשרידות מושפעים בעיקר מגורמים שקשורים לחולה, כמו גילו, מחלות רקע ומצבו התפקודי או מגורמים שקשורים לדרך בה התפתחה המחלה - אם היא ראשונית או משנית למחלות קודמות, כגון תסמונת מיאלודיספלסטית, מחלה מיאלופרוליפרטיבית, טיפולים כימיים או שהופיעה ללא גורם ידוע קודם. נוסף על כך, הולך ומצטבר בשנים האחרונות ידע על חשיבות השינויים הגנטיים הספציפיים בתאי הלוקמיה והשפעתם על הפרוגנוזה. הקלסיפיקציה המקובלת היום של AML נקבעה ב על ידי ארגון הבריאות העולמי, והיא מבוססת על מורפולוגיה, צביעות ציטוכימיות, אימנו-פנוטיפ, תסמונת קלינית ושינויים גנטיים ]5[. עד לפני כעשור אובחנו השינויים הגנטיים על סמך בדיקת קריוטיפ ממח עצם בלבד. על פי שינויים אלה נקבעה חלוקה לשלוש קבוצות סיכון. בקבוצה הראשונה נכללו חולים בעלי שינויים כרומוזומליים חוזרים, הייחודיים ללוקמיה מיאלואידית חריפה, בעיקר טרנסלוקציות רציפרוקאליות בין קטעי כרומוזומים ויצירת חלבון משולב חדש. חלק מהטרנסלוקציות הללו הן בעלות משמעות פרוגנוסטית טובה, כמו הטרנסלוקציה שמערבת את גורם השעתוק core binding,factor או הטרנסלוקציה )15;17(t האופיינית ללוקמיה פרומיאלוציטית חריפה - APL.)Acute Promyelocytic Leukemia( ציטוגנטיקה ניתנת לבדיקה בשיטות מעבדתיות חדשות יותר. את הגן המשולב שנוצר כתוצאה מהתקת כרומוזומים ניתן לבדוק ברמת הדנ"א באמצעות FISH Hybridization) )Fluorescence in Situ ואיתור התעתיק באנליזה של Reverse( RT-PCR.)Transcription PCR בעזרת השיטות המעבדתיות הללו, שהן בעלות רגישות גבוהה יותר מבדיקת הקריוטיפ, ניתן לבדוק גם תאים מדם היקפי ובנוסף יש להן חשיבות גם בניטור MRD לאחר הטיפול בחולה. הקבוצה השנייה היא קבוצת ביניים גדולה יחסית, שכוללת 50-40% מכלל החולים, שאצלם בדיקת הקריוטיפ היא תקינה והתחזית הפרוגנוסטית המתקבלת ממנה אינה ברורה. בשנים האחרונות, בעקבות מיפוי הגנום, התגלה כי גם בחולים אלה ניתן למצוא בגנים שונים מוטציות סומאטיות שכיחות שלהן חשיבות פרוגנוסטית. חלק מהמוטציות בגנים כמו FLT3,NPM1 ו- C/EBP נבדקות בבדיקה שגרתית ומסווגות לפי המלצות ארגון הלוקמיה האירופי ]6[. מוטציות נוספות בגנים ASXL1,RUNX1 ו- p53 הוכחו כקשורות לפרוגנוזה גרועה. חלק מהמוטציות האחרות היוו טריגר לפיתוח תרופות המכוונות נגד החלבון נושא המוטציה. ואכן, חלקן, כדוגמת מעכב של,IDH1 נמצאות בשלבי מחקר מתקדמים וצפויות להביא תקווה לחולי AML נושאי המוטציה הספציפית. המורכבות של בדיקת המוטציות היא רבה בגלל הימצאות מספר מוטציות סומאטיות שונות בחולה. חלק ממוטציות אלה כוללות רק חלק מתאי הלוקמיה, ולא תמיד ניתן להעריך מה המשמעות הקלינית של הימצאות מוטציה מסוימת בתת-אוכלוסיית תאים זעירה בלבד. יתר על כן, הרכב המוטציות בלוקמיה משתנה לעתים במהלך המחלה ומקשה לעקוב אחר התפתחות המחלה. בקבוצה השלישית נכללים חולים עם שינויים כרומוזומליים המנבאים פרוגנוזה גרועה ביותר, כמו קריוטיפ מורכב עם יותר משלושה שינויים, חוסר של כרומוזום או חלק ממנו. הטיפול הראשוני בלוקמיה מיאלואידית חריפה סכמת הטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה מורכבת משני שלבים. החלק הראשון נקרא "שלב האינדוקציה", והוא מאמץ אינטנסיבי לסילוק התאים הממאירים מהדם וממח העצם. הצלחת האינדוקציה נמדדת על ידי הגעה למצב הנקרא "הפוגה מלאה" Complete(,)Remission והוא מאופיין בכך שספירת הדם של החולה חזרה להיות תקינה ובבדיקת 40

43 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות טבלה מס 1: השימוש הקליני בטכנולוגיות מעבדה שונות בשלבי הטיפול השונים ב- AML מורפולוגיה ציטוגנטיקה ריצוף גנטי FACS אבחנה <20% בלסטים במח העצם. ספירת בלסטים מדויקת. הפרדה ברורה בין AML ל- ALL. זיהוי בלסטים לוקמיים בתתי- סוגים של לוקמיה בהם האבחנה המורפולוגית קשה )אריתרולוקמיה, לוקמיה מגהקריוציטית(. אבחנתית ל- AML עם הפרעות טיפוסיות כדוגמת (8:21)t קיימות אפילו אם >20% בלסטים נצפו במח העצם. מספר מוטציות בגנים ידועים שכיחות ב- AML יותר מאשר במצבי מחלה מיאלואידיים אחרים )לדוגמה: NPM1, )FLT3-ITD, ASXL1 נכון להיום מוטציות אלה עדיין אינן נחשבות אבחנתיות ל- AML. אינדוקציה <10% בלסטים במח העצם בבדיקה במהלך האינדוקציה, מהווה הצדקה למתן סבב אינדוקציה נוסף. ישנם דיווחים בספרות כי היעלמות של הבלסטים מהדם הפריפרי תוך פחות מחמישה ימים מתחילת הטיפול או לרמה של פחות מ- 0.15% במח עצם של יום 14 לטיפול, מנבאים היטב כניסה להפוגה. קריוטיפ מורכב בחולי AML בגיל מבוגר הוא גורם סיכון לכישלון בכניסה להפוגה לאחר אינדוקציה. טיפול משלים בזמן הפוגה >5% בלסטים במח העצם מגדיר הפוגה. המשמעות הקלינית של כמות קטנה )>5%( של בלסטים לוקמיים במח העצם בסיום אינדוקציה אינה ברורה. הגורם החשוב ביותר בהחלטה על הפניה להשתלת מח עצם. חולים עם Inv16 או (8:21)t ירוויחו מטיפול עם ציטרבין )Cytarabine HCL, Cytosar( במינון גבוה. כמה מודלים המבוססים על ריצוף של מספר גנים בעלי מוטציות שכיחות בלוקמיה הוצעו כסולם הערכת סיכון גנטי. מספר מוטציות שכיחות בזמן האבחנה משמשות כגורם משמעותי בבחירת הטיפול המשלים )לדוגמה:.)NPM1, FLT3_ITD מעקב >5% בלסטים במח העצם מגדיר הפוגה. טרם סוכמה סטנדרטיזציה של.AML בזמן מעקב אחרי FACS FISH יכול לשמש כסמן למעקב בחולים נבחרים. מוטציות בודדות הוכחו כיציבות בין אבחנה להישנות ומאפשרות מעקב מולקולרי כאשר הן נמצאות )לדוגמה:.)NPM1 מח עצם לא ניתן לראות תאי מחלה באופן ברור. הטיפול היעיל ביותר הקיים כיום לשלב האינדוקציה הוא טיפול כימי המבוסס על שילוב של לפחות שתי תרופות כימיות סיטרבין Daunorubicin,( ודאונורוביצין )Cytarabine( )Cerubidine - הניתנות במקביל במתן לווריד במשך שבעה ימים. הטיפול באינדוקציה של הפוגה מביא לירידה דרמטית בספירות הדם ולסכנה חמורה לזיהומים ולדימומים מסכני חיים. לכן עדיף שטיפול זה יינתן באשפוז בתנאי השגחה ובידוד. השגת הפוגה מלאה חיונית ביותר, ולכן במידת הצורך ניתן טיפול אינדוקציה כפול על ידי סבב כימותרפי נוסף זמן קצר לאחר הטיפול הראשון. בחלק ממדינות אירופה )בעיקר בגרמניה ובאנגליה( נהוג לתת לכל החולים בלוקמיה מיאלואידית חריפה שני סבבי כימותרפיה רצופים על מנת להגדיל את הסיכוי להשגת הפוגה מלאה. בשאר העולם, כולל בארצות הברית ובישראל, נהוג לבצע הערכה בימים שלאחר הטיפול הכימי הראשוני, ועל פיה להחליט אם לתת סבב טיפול אינדוקציה נוסף. הערכה זו הינה משולבת: מצד אחד מעריכים את מצבו הכללי של החולה והסיכון שיתווסף במידה ויינתן לו סבב כימותרפי נוסף; ומצד שני מעריכים את מידת התגובה במח העצם על ידי בדיקת מח עצם חוזרת המבוצעת בימים לאחר התחלת סבב האינדוקציה הראשון. שיעורי ההצלחה והסכנה בטיפול אינדוקציה ל- AML תלויים בעיקר בגיל החולה ובמצבו הכללי, אך גם בפרמטרים המולקולריים הספציפיים של המחלה ]7[. ככלל, שיעור הכניסה להפוגה יורד מכ- 75% באנשים צעירים לכ- 50% במבוגרים מגיל 60, ושיעורי התמותה מסיבוכים )בעיקר זיהומיים( עולים מכ- 4% בצעירים עד כ- 10-8% במבוגרים מעל גיל ]8[. 60 הטיפול המשלים לאחר השגת הפוגה הבעיה העיקרית בטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה היא שיעורי החזרה הגבוהים של המחלה. הפוגה מלאה היא מצב בו מח העצם התקין התאושש בסיום הטיפול הכימי ובבדיקתו לא ניתן לראות בבירור תאי לוקמיה, אך אין פירושה ריפוי מלא. על מנת לנסות להגיע לריפוי מלא יש צורך בטיפול 41

44 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה נוסף, ובחירת סוג הטיפול הנוסף תלויה בנתוני החולה והמחלה. ניתן לחלק את סוגי הטיפולים הניתנים לאחר השגת הפוגה לשתי קבוצות עיקריות. כאשר מצבו הכללי של החולה טוב וכוונתנו היא להשיג ריפוי מלא, דרגת הסיכון לחזרת המחלה, הנקבעת על סמך הפרופיל המולקולרי של המחלה, משפיעה על בחירת הטיפול המשלים. במקרים בהם מדובר בסיכון גבוה לחזרת המחלה מניחים כי קיים סיכוי סביר שבגוף החולה נמצאת, גם במצב של הפוגה מלאה, שארית של תאי מחלה העמידים לטיפול כימי. לכן ההמלצה הרפואית היא להתקדם להשתלת מח עצם מתורם. היתרון בהשתלת מח עצם נובע מהעובדה שתאי מערכת החיסון של התורם צפויים להיות מסוגלים לחסל את תאי המחלה שנשארו בגוף החולה במנגנון התלוי במערכת החיסון ואינו מושפע מעמידות התאים לכימותרפיה. במקרים בהם הסיכון לחזרת המחלה )המחושב בהינתן הפרמטרים המולקולריים( נמוך יותר, הסיכון בהשתלה, שתלוי בגיל החולה, מצבו הכללי ומידת התאמת התורם, נשקל מול הסיכון של הישנות המחלה. במידה והסיכון בהשתלת מח עצם הוא גבוה יותר מאשר הסיכון לחזרת המחלה, מוצעים לחולה עוד 4-2 סבבי כימותרפיה על מנת לחסל שארית אפשרית של תאי מחלה ששרדו את טיפול האינדוקציה ]9, 10[. הטיפול ב- AML בחולים בגיל מבוגר השכיחות של לוקמיה מיאלואידית חריפה הולכת ועולה עם הגיל, ונוסף על כך, אנשים מבוגרים מתקשים יותר מחולים צעירים לסבול טיפול כימי אינטנסיבי. בשנים עברו היה נהוג כי לאחר לגיל מסוים אין מקום לטיפול מלא בריפוי חולים מבוגרים, אך הגישה לבעיה זו עוברת מהפכה בשנים האחרונות. עם הזמן למדנו כי ישנה שונות גבוהה מאוד והבדלים ניכרים בין אנשים מבוגרים וכי היכולת להתמודד עם טיפולים מסובכים וקשים אינה תלויה בגיל הכרונולוגי אלא במצב הבריאות הכללי של האדם. מחקרים רבים הראו כי הטיפול הכימי האינטנסיבי באנשים בגיל מעל 70 אשר מצבם הבריאותי הכללי בעת אבחנת לוקמיה הוא טוב, יכול להאריך את חייהם. עם זאת, שיעור הצלחת הטיפול באנשים בגילים אלה יורד. עובדה סטטיסטית, שהבסיס הביולוגי שלה טרם הובהר, היא ששיעור החולים המבוגרים שמחלתם עמידה לטיפולים כימיים גבוה הרבה יותר מאשר בחולים צעירים. יתר על כן, גם כאשר מושגת הפוגה במחלתם של המבוגרים, היא בממוצע קצרה יותר ממשך ההפוגה של חולים צעירים. לחולים מבוגרים, להם נעשתה הערכה בריאותית כללית והוחלט לא לטפל בהם טיפול אינטנסיבי, אין בנמצא כיום בישראל תרופה רשומה מאושרת, הכלולה בסל התרופות, היכולה להוות תחליף טוב לכימותרפיה אינטנסיבית. בחולים מבוגרים קצב התקדמות המחלה הוא לרוב איטי יותר מאשר בצעירים, ובאירופה מאושר להם טיפול בתרופה וידאזה Vizada,( )Azactidin שנמצאה יעילה ב- MDS ובלוקמיה עם מספר בלסטים נמוך במח העצם. השימוש במחקר בטכניקות חדשות לריצוף הגנום - )NGS( Next Generation Sequence הביא להבנה של ספקטרום ושכיחות המוטציות בחולי.AML ברוב החולים נמצאו תתי-אוכלוסיות תאים שמאופיינות על ידי מוטציות שונות. אוכלוסיית התאים ה"שלטת" משתנה במהלך המחלה בעיקר לאחר טיפולים ]3, 11[. המהלך הדינמי של אוכלוסיות התאים השונות, שמתרחש בזמן הישנות המחלה, תורם קרוב לוודאי לעמידות לטיפולים. בשלב זה טכניקת NGS משמשת בעיקר ככלי מחקרי, אולם חשיבותה רבה בעידן של התפתחות טיפולים מכוונים למוטציות ספציפיות. סיכום זה שנים שמחקרים רבים מצביעים שהתפתחות AML מקורה בתאי גזע המטופואטיים, ב"התבייתותם" בנישות במח עצם ובנדידתם לדם היקפי, במנגנונים דומים לתאי גזע נורמליים ]12[. תאי הגזע הלוקמיים שונים משאר תאי הלוקמיה בקצב הפרוליפרציה האיטי שלהם ובהתחדשות העצמית. שוני זה יכול להסביר את עמידותם לטיפולים כימיים. לאחרונה נמצאו מוטציות שכיחות ב- AML שמעורבות ברגולציה אפיגנטית כבר בתאי אב לפני התפתחות הלוקמיה. ממצא חשוב זה תומך בתיאוריה שעל מנת לעשות ארדיקציה של AML כדי למנוע את הישנות המחלה לאחר טיפולים כימיים, יש צורך בטיפול מכוון לתאי גזע לוקמיים. רשימת ספרות 1. Burnett A, Wetzler M, and Löwenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol Feb 10; 29(5): Zuckerman T, Ganzel C, Tallman MS, et al. How I treat hematologic emergencies in adults with acute leukemia. Blood Sep 6;120(10): The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med May 30;368(22): Grimwade D and Freeman SD. Defining minimal residual disease in acute myeloid leukemia: which platforms are ready for prime time"? Blood Nov 27; 124(23): Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the WHO4 Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; Jul 30, 114(5): Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood Jan 21;115(3): Ofran Y and Rowe JM. Induction and post remission strategies in acute myeloid leukemia: what is new? Curr Opin Hematol Mar;18 (2): Othus M, Kantarjian H, Petersdorf S, et al. Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given intense induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson. Leukemia Feb; 28(2): Cornelissen JJ, Versluis J, Passweg JR, et al. Comparative therapeutic value of post-remission approaches in patients with acute myeloid leukemia aged years. Leukemia May; 29(5): Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol Oct;9(10): Ding L, Ley TJ, Larson DE, et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature Jan 11;481(7382): Tavor S, Petit I. Can inhibition of the SDF-1/CXCR4 axis eradicate acute leukemia? Semin Cancer Biol Jun;20(3):

45 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות לוקמיה לימפובלסטית חריפה ד"ר חזי גנזל, פרופ' יעקב מ' רואו המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים מבוא לוקמיה לימפובלסטית חריפה ALL( )Acute Lymphoblastic Leukemia היא מחלה ממארת המתאפיינת בייצור מוגבר והצטברות עודפת של תאים לימפואידים צעירים - לימפובלסטים, ממקור תאי B או T. התאים הולכים וממלאים את מח העצם, ובשלב כלשהו יוצאים גם לדם הפריפרי )תמונה מס' 1(. הצטברות התאים הללו במח העצם גורמת לפגיעה קשה בייצור של תאי דם תקינים מכל השורות )תאים לבנים, תאים אדומים וטסיות( ולתסמינים כלליים. הסקירה הנוכחית תתמקד יותר ב- ALL במבוגרים. אפידמיולוגיה שיעור ההיארעות של המחלה בארצות הברית הוא 1.5 ל- 100,000. גילאי השיא של המחלה תמונה מס 1: תאי ALL במשטח דם פריפרי ]מתוך האוסף של פרופ עמוס כהן, מרכז רפואי רבין[. הם 2-5 ואחרי גיל 50. המחלה שכיחה יותר בקרב אוכלוסייה לבנה, עשירה ועירונית. אטיולוגיה האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. רמזים למצב גנטי מקדים ניתן למצוא בתיאורי המקרים של התפתחות סימולטנית של המחלה בקרב תאומים זהים ובכך שהמחלה נמצאת בשכיחות גבוהה יותר בקרב הסובלים מתסמונות גנטיות, כגון דאון, קלינפלטר ופנקוני. חשיפה מוקדמת לקרינה או לחומרים כימיים נמצאה כגורם אפשרי להתפתחות המחלה. תתי-סוגים ספציפיים של המחלה קשורים לזיהומים ויראליים, כגון: EBV ו- HTLV1. קליניקה התפשטות התאים במח העצם פוגעת בתפקודו התקין. כתוצאה מכך יסתמן החולה לעתים קרובות עם נויטרופניה החושפת אותו לזיהומים שונים, כולל אופורטוניסטיים. אנמיה תגרום לחולשה, סחרחורת וקוצר נשימה במאמץ קל. טרומבוציטופניה תביא לנטייה לדמם. בנוסף יכולים להופיע תסמינים סיסטמיים כגון: כאבי עצמות, חום, הזעות וירידה במשקל. לעתים יש מעורבות של איברים לימפטיים, כך שהחולה עשוי להופיע עם בלוטות לימפה מוגדלות או כבד/טחול מוגדלים. בכ- 10% מהמקרים יש מעורבות של מערכת העצבים המרכזית שיכולה להתבטא בשלל תסמינים, כלליים או ממוקדים. בגברים תיתכן מעורבות אשכים. במקרה של ALL ממקור תאי T, מסתמנים החולים הרבה פעמים עם גוש מדיאסטינלי שעלול לגרום לקשיי נשימה, תפליטים פלאורלים ופריקרדיאלים ותסמונת הווריד הנבוב העליון.)Superior vena cava syndrome( קלסיפיקציה סיווג המחלה בשנות ה- 70 שלטה קלסיפיקציה מורפולוגית, שחילקה את המחלה לשלוש קבוצות )L1-3( בהתאם למראה הלימפובלסטים ]1[. צביעות ציטוכימיות עזרו להבדיל בין לוקמיה מיאלואידית אקוטית )AML( ל- ALL ]2[. בשנות ה- 80 החלו לסווג את הלימפובלסטים לכאלו ממקור תאי B וכאלו ממקור תאי T, וכן בהתאם לשלב ההתפתחותי שלהם. קלסיפיקציה זו נשענת בעיקר על טכניקת ה- cytometry Flow )תמונה מס' 2(. באמצעות שיטה זו ניתן לזהות חלבונים שונים היושבים על פני התא הממאיר או בתוך הציטופלסמה שלו. לתאי B ו- T ולכל שלב התפתחותי שלהם יש הרכב חלבוני מסוים. כך לדוגמה, CD19 מופיע על פני הלימפוציט מסוג B כבר בשלב מוקדם ביותר, ואילו CD20 נוסף על פני התא רק בשלב מאוחר יותר. באופן זה חולקו הלימפובלסטים מסוג Pro B, Pre B, :B,mature B ואילו אלה מסוג T חולקו ל:.Early T, cortical T, mature T במקביל 43

46 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה תמונה מס 2: חלק מבדיקת Flow cytometry של חולה.B-ALL ניתן לראות בתמונה שני גרפים: הגרף העליון מדגים בדיקה של התאים במח העצם לנוכחות החלבון CD45 ודרך ה- scatter (SSC) side - ניתן לראות את מיקומם של הלימפובלסטים לעומת הלימפוציטים. הגרף התחתון מדגים בדיקה של הלימפובלסטים לנוכחות המרקרים CD34 ו- CD19 ]בוצע בידי אתי ברודי, מעבדת אפיון תאים, המרכז הרפואי שערי-צדק[. לקלסיפיקציה זו התפתחה קלסיפיקציה הנשענת על הפרעות ציטוגנטיות או מולקולריות. שיטה זו הולכת ומשתכללת ומעפילה בחשיבותה על קודמותיה ]3[. חשיבותה היא לא רק ביכולתה לחזות פרוגנוזה של חולה ואולי לגרום לשינוי באגרסיביות הטיפול הניתן לו, אלא גם בכך שהפרעות מסוימות יכולות להוות יעד טיפולי ספציפי. כך קרה לגבי אחת מתתי-הקבוצות הראשונות שהתגלו: חולים עם כרומוזום פילדלפיה )בבדיקת קריוטיפ( או טרנסלוקציה 9,22 )בבדיקת )FISH או מציאות הגן BCR/ABL1 )בבדיקת.)PCR הפרעה זו מופיעה בעד כ- 40% מחולי ALL בגיל המבוגר ]4[. היא הרבה יותר נדירה בילדות, ולחולים שנושאים אותה פרוגנוזה גרועה במיוחד. בהמשך הסתבר שהפרעה זו יכולה להוות דווקא יעד טיפולי אפקטיבי, ועל כך יורחב בהמשך. ישנן הפרעות ציטוגנטיות נוספות בחולי,ALL הכוללות טרנסלוקציות שונות, חסר של חלקי כרומוזומים ועודף או חסר של כרומוזומים שלמים בתא הממאיר. פקטורים פרוגנוסטיים ניתן לחלק את הפקטורים הפרוגנוסטיים לכאלו המתבררים סביב האבחנה ולכאלו הקשורים למידת התגובה. גיל מבוגר וספירה לבנה גבוהה באבחנה התגלו כבר לפני שנים כפקטורים פרוגנוסטיים רעים ב- ALL ונותרו כאלו גם בימינו. לא רק שלמבוגרים פרוגנוזה גרועה משל ילדים, אלא שעם העלייה בגיל - הפרוגנוזה נעשית גרועה יותר ]5[ )תמונה מס' 3(. ספירה לבנה גבוהה נהוג להגדיר, בשרירותיות מסוימת, מעל ומעל 100X109 B תאי ממקור ב- ALL 30x10 9 ב- ALL ממקור תאי T. בדיקת אפיון התאים נשארה בימינו חשובה, מבחינה פרוגנוסטית, בעיקר בנוגע ל- ALL ממקור תאי T. תת-הקבוצה המכונה Cortical T ALL טומנת בחובה פרוגנוזה טובה יותר מהסוגים האחרים. ב- B-ALL ישנם מחקרים המצביעים על כך שנוכחות החלבון CD20 על פני התא הינה סמן פרוגנוסטי רע. מבחינה ציטוגנטית/מולקולרית, כבר תיארנו את טרנסלוקציה )9,22( כ'רעה', אך כך גם טרנסלוקציות )4,11(, )8,14( ונוכחות קריוטיפ מורכב karyotype(.)complex קריוטיפ היפרדיפלואידי, לעומת זאת, נחשב כמבשר פרוגנוזה טובה ]6[. ההגדרה הפורמלית של הפוגה מלאה לאחר טיפול ב- ALL היא התנרמלות ספירת הדם ונוכחות של פחות מ- 5% בלסטים במח העצם. הגדרה זו הינה גסה ומסתמכת על כך שמעט בלסטים יכולים להימצא גם במח עצם בריא. עם התקדמות הטכנולוגיה והמחקר נמצאו שיטות שונות להערכה עדינה ומדויקת יותר של תגובה לטיפול. השיטות הללו מכונות "שיטות להערכת שארית מינימלית של מחלה" Disease,( Minimal Residual.)MRD הטכניקות השונות כוללות שימוש ב- PCR Flow cytometry, )ובאופן מחקרי אף ב- sequencing.)gene לכל שיטה יתרונות וחסרונות מבחינת הרזולוציה שלה, מידת התאמתה לכלל תתי-הסוגים של,ALL יכולת השימוש בעזרים אוניברסליים מול הצורך לבנות כאלו ספציפיים לחולה, משך הזמן עד להנפקת תשובה ויכולת התמודדות עם שינוי שחל בתאי הלוקמיה ]7[. מחקרים שונים, בעיקר כאלו העוסקים בטיפול בילדים, הראו שבדיקת,MRD בזמנים כגון יום 11 או יום 24 לתחילת טיפול האינדוקציה )יש עבודות עם לוחות זמנים אחרים לביצוע הבדיקה(, מנבאת במידה גבוהה את הפרוגנוזה הצפויה לחולה ]8[. השימוש ב- MRD לצורך חיזוי פרוגנוזה וקבלת החלטות טיפוליות, הפך לסטנדרט הטיפולי המקובל בעולם בטיפול בילדים הסובלים מ- ALL. בטיפול במבוגרים חולי ALL או בממאירויות המטולוגיות אחרות, השימוש ב- MRD עדיין נחשב למחקרי. טיפול את הטיפולים הקלאסיים ב- ALL ניתן לחלק לשני סוגי פרוטוקולים:. BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) model.1 מודל זה פותח היסטורית עבור טיפול ב- ALL של ילדים. בשיטה זו פועלים פרוטוקולים כמו אלו של.CALGB, GMALL, ECOG בפרוטוקולים הללו יש שתי פאזות של טיפול אינדוקציה. הראשונה מבוססת על וינקריסטין סולפאט sulphate(,)vincristine פרדניזון,)Prednisone( אדריאמיצין )Adriamycine( ואספרגינאז.)L-asparaginase( השנייה מבוססת על שילוב של ציקלופוספמיד (Cyclophophamide, Endoxan), ARA-C ו- 6MP )Cytrabone HCL, Cytarabine( Puri-Nethol).(6-Mercaptopurine, המשך הטיפול כולל טיפולי קונסולידציה המכילים תרופות מרובות, טיפול מאוחר של "אינדוקציה חוזרת" וטיפול אחזקה. לאורך כל הדרך ישנו שימוש באספרגינאז. 44

47 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( ממאירויות המטולוגיות ה- TKIs היא האידיאלית לחולים הללו ומה המשלב הטיפולי המוצלח ביותר שראוי לתת עם ה- TKI. Philadelphia chromosome negative )Ph-neg ALL( ALL ההתקדמות במחלה זו קשורה לתחום של האימונותרפיה :)Immunotherapy( 1. נוגדנים: על פני הלימפובלסט ישנם חלבונים שונים שיכולים להוות יעד לטיפול על ידי נוגדנים. קיימים נוגדנים מסוגים שונים: 2. Hyper-CVAD ]9[. פרוטוקול זה הוא בעל שני חלקים הניתנים לסירוגין. הוא רעיל הרבה יותר למח העצם, אינו כולל אספרגינאז, וה- 6MP כלול בו אך ורק בשלב טיפול האחזקה. בשני המודלים, לאחר כניסה להפוגה יש להחליט אם החולה נשלח להשתלת מח עצם אלוגנאית או שממשיך במספר חודשי טיפול אגרסיביים שלאחריהם טיפול אחזקה ממושך של כשנתיים. הסוגיה של שליחת חולים להשתלת מח עצם בהשיגם הפוגה ראשונה אינה תמיד חד-משמעית. חולים שנחשבים בסיכון גבוה ושנמצא להם תורם מתאים במשפחה יישלחו להשתלה. לגבי חולים בסיכון רגיל או כאלו בסיכון גבוה, אך רק עם תורם פוטנציאלי מחוץ למשפחה הנושא שנוי במחלוקת. טיפולים חדשים Philadelphia chromosome positive ALL ALL( )Ph-pos - כאמור, החולים הללו נחשבו שנים כבעלי הפרוגנוזה הגרועה ביותר בקרב חולי.ALL הדבר התבטא בשיעורים נמוכים יותר של השגת הפוגה מלאה, בשיעורים גבוהים של חזרת המחלה לאחר השגת הפוגה ובשרידות כוללת קצרה יותר. עם גילוי התרופות ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז inhibitors( )TKIs,Tyrosine kinase התחוללה מהפכה בטיפול בחולי לוקמיה מיאלואידית כרונית )CML( מחלה שגם בה מתבטאת הטרנסלוקציה )9,22(. הפסיקו לשלוח את חולי CML להשתלת מח עצם אלוגנאית, ובמקום זאת הם טופלו בתרופה אימטיניב Glivec( )Imatinib, ממשפחת ה- TKIs. באופן דומה נעשו ניסיונות לטפל בחולי Ph-pos ALL בעזרת תרופות אלו. מחקרים הראו ששימוש בתרופות ממשפחת ה- TKIs בחולים הללו יכול להעלות את מספר החולים שנכנסים להפוגה ושיוכלו להישלח להשתלת מח עצם אלוגנאית ]10[. בחולים שאינם מתאימים להשתלה, אם בגלל גילם ומצבם הרפואי הכללי או משום שאין להם תורם מתאים, יכול טיפול כזה להאריך משמעותית את השרידות שלהם ]11[. למרות ההתקדמות העצומה שחלה בתחום, עדיין לא ברור איזו תרופה ממשפחת א. נוגדנים 'עירומים' antibodies( )Naked נוגדנים הנקשרים לחלבון ומאותתים לתא לעבור אפופטוזיס. דוגמה לנוגדן כזה הוא הריטוקסימאב Mabthera(.)Rituximab, נוגדן זה מתחבר לחלבון CD20 על פני הלימפובלסט )אינו קיים בלימפובלסטים צעירים מאוד( וגורם לתא לעבור אפופטוזיס. טיפול זה הוכח כבר לפני שנים כיעיל ומשפר פרוגנוזה כמעט בכל הלימפומות ממקור תאי B, ורק לאחרונה הוכחה יעילותו הרבה גם בחולי B-ALL אשר CD20 נמצא בשיעור של לפחות 20% על פני הלימפובלסטים שלהם ]12[. ב. נוגדנים מקושרים )Immunoconjugates( ישנם נוגדנים הקשורים לתרופה כימית, אחרים מצומדים לחומר רדיואקטיבי המשחרר קרינה מקומית, ויש כאלו המחוברים לרעלן, לרוב ממקור חיידקי, שיכול לפגוע בתאים אליהם הוא חודר. הרעיון הטיפולי הוא להביא את החומר הפעיל ישירות אל תא הלוקמיה, באמצעות נוגדן לחלבון הנמצא על פני התא. דוגמה לנוגדן כזה הוא Inotuzumab אשר נקשר לחלבון CD22 ozogamicin על פני הלימפובלסט, עובר אינטרנליזציה מהירה אל תוך התא ואקטיבציה של החומר הכמותפרי המצומד )calicheamicin( בתוך הליזוזום. החומר הכמותפרי הפעיל נכנס לגרעין התא ומוביל לאפופטוזיס. תרופה זו נבדקה בחולי ALL מתקדמים והוכיחה יעילות מסוימת אך מוגבלת ]13[. ג. BiTE antibodies אלו נוגדנים מהונדסים תמונה מס 3: פרוגנוזה של מבוגרים עם ALL לפי גיל. מתוך מחקר ה- E2993 MRC UKALLXII/ECOG Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005; 106(12): [5] 45

48 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה 1. Pantazopoulos N, Sinks LF. Morphological criteria for prognostication of acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 1974;27(1): Hayhoe FG. Cytochemistry of the acute leukaemias. Histochem J. 1984;16: Rowe JM. Prognostic factors in adult acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2010; 150(4): Burmeister T, Schwartz S, Bartram CR, et al. Patients' age and BCR-ABL frequency in adult B-precursor ALL: a retrospective analysis from the GMALL study group. Blood. 2008;112(3): Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005;106(12): Moorman AV, Harrison CJ, Buck GA, et al. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood. 2007; 109(8): Bruggemann M, Schrauder A, Raff T, et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, September Leukemia. 2010;24(3): Bruggemann M, Raff T, Flohr T, et al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006;107(3): Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al. Longterm follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and שיש להם שני אזורים וריאביליים שונים הנקשרים מצד אחד לתא הגידול ומצד שני ללימפוציט מסוג T. הרעיון הוא להצמיד בין תא הלוקמיה לתא T נורמלי של החולה ולאפשר לזה האחרון לפגוע בתא הלוקמיה ולגרום למותו. הנוגדן מסוג זה, שיש בו לעת עתה את הניסיון הרב ביותר, הוא בלינטומומב Blinatumumab,( נוגדן זה נקשר לחלבון CD19.)Blincyto על פני תא הלוקמיה, אך גם לחלבון CD3 שעל פני תא ה- T. נוגדן זה הראה עד כה יעילות מדהימה, כאשר כ- 70% מהחולים עם B-ALL שטופלו בו נכנסו להפוגה מלאה או למצב קרוב לכך ]14[. היעילות הרבה הובילה לאישור מהיר יחסית של התרופה על ידי ה- FDA האמריקני. :Chimeric Antigen Receptors (CARs).2 טכניקה ייחודית זו מבוססת על הוצאת תאי T של החולה עצמו ועיבודם על מנת שיבטאו עליהם קולטן ספציפי לתאי הגידול של החולה. כאשר התאים מוחזרים לחולה הם בעלי יכולת לזהות את תאי הגידול ולהורגם. CARS הם חלבונים שיש בהם אזור אחד שיכול לזהות אנטיגן על פני תאי הלוקמיה )כגון )CD19 ואזור נוסף שיכול לשפעל את תא ה- T. השימוש בטכנולוגיה זו הוא עדיין מחקרי בלבד, אך ניסיונות ראשוניים הראו הצלחה יוצאת דופן ]15[. יש לציין ששתי הטכניקות האחרונות שהוזכרו, נוגדני BiTE ושיטת,CARS מנסות להפעיל את מערכת החיסון הטבעית של החולה. בשני המקרים נצפו תופעות לוואי נוירולוגיות קשות הקשורות כנראה לשחרור לא מבוקר של ציטוקינים. לכן, שתי התרופות ניתנות בתחילה בתנאים מבוקרים מאוד, כמו של יחידה לטיפול נמרץ. סיכום ALL היא מחלה ממארת, השכיחה הרבה יותר בילדים. הקלסיפיקציה של המחלה רשימת ספרות וגורמי הסיכון הולכים ונסמכים יותר ויותר על פקטורים ציטוגנטיים ו/או מולקולריים. לאלה יש גם פוטנציאל להוות יעד טיפולי אפשרי. היעדים הטיפוליים נסמכים על טכניקות שונות להערכת.MRD תרופות ממשפחת ה- TKIs הולכות ומשנות את פניה של.Ph-pos ALL בה בעת ישנן טכנולוגיות אימוניות חדשות החודרות לעולם הטיפול ב- ALL.Ph-neg dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2004; 101(12): Ribera JM, Garcia O, Montesinos, P et al. Treatment of young patients with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukaemia using increased dose of imatinib and deintensified chemotherapy before allogeneic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2012;159(1): Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood. 2007;109(9): Maury S, Chevret S, Thomas X, et al. Addition of rituximab improves the outcome of adult patients with CD20-positive, Ph-negative, B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized Graall-R 2005 study ASH Annual Meeting. [abstract]. Abstract Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J, et al. Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2013; 119(15): Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, et al. Phase II trial of the anti-cd19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014; 32 (36): Maude SL, Teachey DT, Porter DL, Grupp SA. CD19- targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015;125(26):

49 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומחלות מיאלודיספלסטיות: סקירה כללית 3 ד"ר מרטין אליס, 2,1 ד"ר נועה לביא 1 מנהל המכון ההמטולוגי ובנק הדם, בית חולים מאיר, 2 בית הספר לרפואה, אוניברסיטת תל אביב, תל אביב 3 רופאה בכירה, המכון ההמטולוגי, הקריה הרפואית לבריאות האדם, רמב"ם, חיפה מבוא תסמונות מיאלודיספלסטיות )Myelodysplastic Syndrome - MDS( וגידולים מיאלופרוליפרטיביים )Myeloproliferative Neoplasms - MPN( הם מחלות של ייצור לא תקין של תאי דם במח העצם. הן חולקות מאפיינים דומים בשל היותן מחלות כרוניות שמקורן בתא האב הרב תכליתי במח העצם. מאפיין נוסף הוא הפוטנציאל להתקדם ללוקמיה חריפה. עם זאת, המאפיינים הקליניים והמעבדתיים שלהן שונים: MDS בדרך כלל מתאפיינת בירידה בספירת הדם של שורת תאים אחת או יותר, ואילו ב- MPN ישנה עלייה בספירות הדם. MDS ו- MPN כוללות מחלות שונות המסווגות על פי ארגון הבריאות העולמי, WHO )תרשים 1(. במאמר זה נביא סקירה על MDS והתסמונות הקלאסיות של Philadelphia-,negative MPNs כולל: פוליציטמיה ורה PV(,)Polycythemia vera - טרומבוציטוזיס ראשונית )Essential thrombocytosis - ET( ומילופיברוזיס ראשונית.)Primary myelofibrosis-pmf( פתוגנזה אף שלמחלות MDS ו- MPN מאפיינים קליניים ומעבדתיים שונים, הן חולקות שינויים מולקולריים חשובים בהתפתחות והתקדמות המחלה. אמנם לא נמצאו גורמים אטיולוגיים ספציפיים למחלות אלו, אך לאחרונה זוהו שינויים גנטיים ב- MDS ו- MPN ששופכים אור על הבנת תהליכים מולקולריים ותאיים המעורבים בהתפתחות מחלות אלו. כמו כן, שינויים מולקולריים אלו חשובים בניבוי הפרוגנוזה של החולה וסיכויי תגובה לטיפול. MDS בכ- 90% ממקרי MDS מוצאים לפחות מוטציה אחת בגן או בגנים הידועים כמשפיעים על התפתחות ממאירות במח עצם. הגנים המעורבים שייכים למשפחות שונות של גנים האחראים על תהליכים שונים בתא. המוטציות מכונות mutations" "Driver אם הן קורות מוקדם או מתחילות אירוע אונקוגני. הן קרויות mutations" "Passenger אם הן מופיעות מאוחר יותר בתהליך. גנים מוטנטים RNA כוללים גנים של שחבור של "driver" כגון SF3B1, U2AF1, SRFS2 גנים שאחראיים למטילציה של DNA כגון DNMT3A, TET2,,DH1/2 גנים המשתתפים במודיפיקציה של הכרומטין כמו ASXL1 ו- EZH2, ויסות שיעתוק,RUNX1 תיקון DNA בעיקר TP53 והעברת סיגנלים.CBL, NRAS, KRAS לרוב החולים יש בדך כלל שתיים או שלוש driver mutations בעת ההתייצגות הקלינית. חלק מהשינויים הגנטיים מופיעים בתתי קבוצות ספציפיות של,MDS כגון המוטציה SF3B1 ב- Refractory,anemia with ringed sideroblasts שילוב של המוטציות TET2/SRSF2 בלוקמיה מיאלואידית מונוציטית כרונית, והמוטציה CSF3R בלוקמיה נויטרופילית כרונית. מוטציות אלו ואחרות שימושיות לצורך אבחנה מדויקת וסיווג תתי סוגים של,MDS ובעתיד הן עשויות להיות בעלות ערך פרוגנוסטי וטיפולי ]1[. MPNs כמו,MDS ה- MPNs נובעות מתא אב/תא פרוגניטורי קדום במח העצם. מספר גנים עוברים מוטציה בשכיחות גבוהה ב- MPNs. JAK2 הינו גן המעורב בהעברת אותות כימיים מדופן פני התא לגרעין. מוטציה ספציפית בגן JAK2 מופיעה כמעט בכל החולים עם ו- PMF. ET ובקירוב ב- 50% מהחולים עם,PV הגן המוטנטי גורם לשגשוג בלתי מבוקר של תאים. מוטציה בגן CALR )קלרטיקולין( התגלתה לאחרונה, והיא קיימת ב- 25% מהחולים עם ET ו- PMF ואינה מופיעה יחד עם מוטציה ב- JAK2. המנגנון שבו גן זה מעודד שגשוג תאים מיאלואידים אינו ידוע כיום. גן נוסף מוטנטי בחולי ET ו- PMF בשכיחות של פחות מ- 5% הינו.MPL מניחים שחלק מהמוטציות המוזכרות עשויות להספיק כדי לגרום ל- MPN, אך לא בהכרח חיוניות להתחלת תהליך המחלה. אחת התעלומות הלא פתורות היא כיצד אותה מוטציה בגן, 47

50 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה למשל ב- JAK2, יכולה להופיע בחולים עם מחלות MPN שונות, שיש ביניהן שונות רבה ברמה הקלינית. הסברים אפשריים כוללים "מינון" של הגן המוטנטי או ;zygosity שונות במעורבות מולקולות אחרות הנקראות "STATs" בתאים של חולי ;MPN וקיום מוטציות בגנים אחרים. אבחנה MDS החשד ל- MDS עשוי לעלות כאשר בספירת הדם ישנה ירידה לא מוסברת של שורת תאים אחת או יותר. כאשר יש אנמיה, היא לרוב מקרוציטית, אך עשויה להיות נורמוציטית ונורמוכרומית. משטח דם עשוי להדגים נויטרופילים דיספלסטים או תאי Pelger -Huet - תאים עם גרעין דו אונתי אופייני. אולם ממצאי משטח דם פריפרי אינם ספציפיים ומביאים לאבחנה מבדלת רחבה, ולכן יש צורך לבצע בדיקה אבחנתית של אספירציית וביופסיית מח עצם, כשיש חשד לאבחנה. שינויים מורפולוגיים של התאים המוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי הם אבחנתיים ל- MDS ומאשרים את האבחנה. חשוב לדגום תאי מח עצם לאנליזת כרומוזומים, כולל קריוטיפ ו- )FISH( Fluorescence In-Situ,Hybridization שיש להם השפעה חשובה על הפרוגנוזה וההחלטות הטיפוליות. MPNs סימן ההיכר של MPNs הוא עלייה של אחת או יותר משורות תאי הדם בדם הפריפרי. ארגון הבריאות העולמי הגדיר קריטריונים לאבחנה של MPNs שכוללים פרמטרים המטולוגיים )למשל המטוקריט(, ביולוגיים )למשל מוטציה ב- JAK2, רמת אריתרופויטין בדם( ופתולוגיים )רטיקולין פיברוזיס במח עצם, מורפולוגיית מגה קריוציטים(. חשוב לציין שישנה חפיפה משמעותית בין שורת התאים המוגברת ובין האבחנה הספציפית. כאשר ההמוגלובין מוגבר, האבחנה היא,PV גם אם יש לויקוציטוזיס וטרומבוציטוזיס. לעומת זאת, חולים עם ET יכולים להיות עם לויקוציטוזיס וחולים עם PMF בשלבים מוקדמים יכולים להיות עם לויקוציטוזיס ו/או טרומובוציטוזיס. שורות התאים בדרך כלל יורדות עם הזמן ב- PMF, ובשלבים המתקדמים של המחלה שכיח לראות פנציטופניה. אנליזת כרומוזומים עם קריוטיפ ו- FISH חשובה ב- PMF מאחר וזה עוזר לקבוע פרוגנוזה. לאחרונה, אנליזה מולקולרית של לויקוציטים במח העצם או בדם הינה בעלת חשיבות לא רק על מנת לבסס אבחנה של מחלה המטופויטית קלונלית, אלא גם כדי לקבוע פרוגנוזה. קרוב לוודאי שהפרעות מולקולריות יכוונו החלטות טיפוליות בעתיד. הישרדות ממוצעת, שנים ניקוד קטגוריית סיכון Very low Low Intermediate High <=1.5 <1.5-3 <3-4.5 <4.5-6 < טבלה מס 1: מערכת ניקוד פרוגנוסטי, ה- R-IPSS. ניקוד נע בין טבלה מס 2: קטגוריות סיכון פרוגנוסטי של R-IPSS ותוצאות קליניות. Very high מהלך קליני MDS המהלך הקליני של MDS משתנה ונע בין אורך חיים כמעט נורמלי בחולים עם Refractory Refractory anemia with ring או anemia,sideroblasts ועד מחלה המתקדמת מהר עם מעבר ללוקמיה מיאלואידית חריפה תוך 12-6 חודשים בחולים עם Multilineage dysplasia.with excess of blasts מערכות ניקוד פותחו ועודכנו על מנת לנבא את המהלך הקליני של החולים באופן פרטני. הראשון היה International Prognostic Scoring System )IPSS( המורכב מהפרעות בקריוטיפ, אחוז בלסטים במח עצם ומספר הציטופניות בדם ]3[. לאחרונה, גרסה מעודכנת של ה- IPSS, הנקראת IPSS-R פורסמה, והיא מאפשרת סיווג ברור יותר של החולים בהתבסס על פרמטרים המטולוגיים במח העצם ושינויים ציטוגנטיים )טבלה 1 וטבלה 2( ]4[: בחולים Parameter Cytogenetic risk group Marrow blast proportion Hemoglobin Absolute neutrophil count Very good 0 2% 0 10 g/dl x 109/L 0 Platelet count 100 x 109/L 0 Categories and Associated Scores עם MDS בסיכון נמוך, תלות במנות דם הגורמת לעומס ברזל בגוף או המוכרומטוזיס משני לעירויי דם, עשויה להיות בעיה קלינית רצינית. לחולים אלה צפוי משך חיים ארוך למרות התלות במוצרי דם, ולכן נזק לאיברים מעומס ברזל, במיוחד לב וכבד, עשוי להפוך לגורם המרכזי לתחלואה ותמותה. בחולים עם MDS בסיכון גבוה, סיבוכים כמו דימום או זיהומים הנגרמים מציטופניה קשה, לעתים קרובות מביאים למוות. חולים בסיכון גבוה יכולים גם להתקדם ללוקמיה מיאלואידית חריפה הניתנת לריפוי רק אם ניתן לבצע השתלת מח עצם מתורם. MPNs Good 1 >2 - <5% <10 g/dl 1 <0.8 x 109 /L x 109 /L 0.5 Intermediate % 2 <8 g/dl 1.5 <50 x 109 /L 1 Poor % 3 Very Poor 4 משך החיים הצפוי ב- MPNs הינו קצר יותר מאשר באוכלוסייה הכללית. משך ההישרדות 48

51 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות granulocyte colony stimulating factor )G-CSF( לאריתרופויטין מעלה שיעורי תגובה. מחקרים המעריכים את השפעתם של תכשירים טרומבופויאטים, במיוחד רבולד Revolade,( על טרומבוציטופניה ב- MDS,)Eltrombopag נערכים כעת. לנלידומיד Revlimid( )Lenalidomide, היא תרופה אימונומדולטורית שהראתה יעילות בחולים עם MDS בסיכון נמוך עם הפרעה כרומוזומלית מסוג 5q מינוס, והיא מאושרת לשימוש באוכלוסייה זו. הממוצע הוא 20 שנה ל- 14 ET, שנה ל- PV ו- 6 שנים ל- PMF. הישרדות ב- PV ו- ET מושפעת מגיל מבוגר, לויקוציטוזיס ואירוע טרומבוטי, ובנוסף ב- PV, קריוטיפ לא תקין ]5[. ב- ET, גיל מעל 60, לויקוציטוזיס מעל / μl והמוגלובין פחות מערך נורמלי קשורים עם פרוגנוזה טובה פחות. בנוכחות שניים או יותר מגורמים אלו, ההישרדות הצפויה הינה 9 שנים בלבד ]5[. נוכחות מוטציה ב-/ JAK2 לא משפיעה על הישרדות, לא ב- ET CALR ולא ב- PV. מעבר ללוקמיה מיאלואידית חריפה קורה בפחות מ- 10% מחולי PV במהלך של 20 שנה וב- 5% מחולי.ET שיעור המעבר למילופיברוזיס גבוה מעט יותר. הפרוגנוזה של PMF נקבעת על ידי שימוש במודל plus" "DIPSS שכולל שמונה מאפיינים פרוגנוסטיים: גיל מעל 65, המוגלובין פחות מ- 10g/dl, לויקוציטים מעל,25000/μL בלסטים בדם פריפרי לפחות 1%, symptoms" B", קריוטיפ בעל משמעות פרוגנוסטית לא טובה, צורך במנות דם, טסיות פחות מ- μl / במודל זה מוגדרות ארבע קבוצות סיכון, וההישרדות הצפויה נעה בין 1.3 ל שנים ]6[. לאחרונה נצפה שמוטציות ב- CALR קשורות בפרוגנוזה טובה ומוטציות ב- ASXL1 קשורות בפרוגנוזה לא טובה ב- PMF. ממצאים אלו מביאים לפיתוח מערכות ניקוד פרוגנוסטיות הכוללות מדדים מולקולריים, שיצטרכו לעבור ולידציה במחקרים קליניים ]7[. טיפול MDS טיפול בחולים בסיכון נמוך מתבסס על הצורך בעירויי דם. לגבי חולים שאינם תלויים במוצרי דם - בדרך כלל עוקבים אחריהם עד שהם נזקקים למוצרי דם. גישה חדשה בחולי MDS בסיכון נמוך יותר היא התערבות מוקדמת בחולים עם, poor prognosis" lower risk MDS על ידי מתן hypomethylating agents במינון נמוך ]8[. השימוש ב- stimulating erythroid )ESA( agents מקובל. אף שלא קיים מידע ממחקרים קליניים פרוספקטיביים, מידע רטרוספקטיבי מדגים שיפור בהישרדות לחולים המטופלים ב- ESA ]9[. שיעורי התגובה נעים בין 30% ל- 60%, והוספת ה- agents hypomethylating כולל אזציטידין Vidaza( )Azacytidine, ודקוגן Decitabine( )Dacogen, מהווים את הטיפול הסטנדרטי לחולים עם MDS בסיכון גבוה יותר. אף ששיעורי התגובה נראים דומים עם שני התכשירים, רק וידאזה הראתה שיפור בהישרדות במחקר קליני רנדומלי. כימותרפיה אינטנסיבית, כמו זאת שמשתמשים בה להשריית הפוגה בלוקמיה מיאלואידית חריפה, אפשרית לשימוש בחולי MDS בסיכון גבוה, אך שיעורי התגובה ומשך התגובה נמוכים יותר מאלו המושגים בחולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה ושיעור הסיבוכים גבוה יותר, ולכן כימותרפיה אגרסיבית היא אפשרות לא אטרקטיבית בחולים אלו. השתלת מח עצם מתורם הינה הטיפול היחידי עם פוטנציאל לריפוי לחולים עם MDS בסיכון גבוה, והישרדות ממושכת ללא מחלה היא בין 30% ל- 50%. בכל אופן, השתלת מח עצם מוגבלת לחולים צעירים יותר עם תורם מתאים ]8[. MPN תרשים מס' 1: קלסיפיקציה של ארגון הבריאות העולמי )WHO( 2008, של מחלות מיאלואידיות כרוניות. פוליציטמיה ורה, טרומבוציטמיה ראשונית ומיאלופיברוזיס ראשונית מכונות ביחד neoplasms"."philadelphia-negative classic myeloproliferative הטיפול ב- PV מתמקד במניעת סיבוכים טרומבוטיים. הטיפול היעיל ביותר למניעת אירועים טרומבוטיים הוא שילוב של ויסות המטוקריט אל מתחת ל- 45% עם נטילת אספירין 100 מ"ג ליום. ויסות המטוקריט מושג על ידי הקזות דם חוזרות בחולים בני פחות מ- 60 ללא היסטוריה של טרומבוזיס. האחרים 49

52 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה 1. Cazzola M, Della Porta MG, Malcovati L. The genetic basis of myelodysplasia and its clinical relevance. Blood. 2013;122: Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24: Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89: Greenberg PL1, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120: Tefferi A, Pardanani A. Myeloproliferative Neoplasms: A Contemporary Review. JAMA Oncol. 2015;1: Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: a Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29: Vannucchi A, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutationenhanced international prognostic scoring system (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG- MRT project. Blood. 2014;124: Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am. J. Hematol. 2015; 90: Moyo V, Lefebvre P, Duh MS, et al. Erythropoiesisstimulating agents in the treatment of anemiain myelodysplastic syndromes: a meta-analysis. Ann Hematol. 2008;87: Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Correlation of mutation profile and response in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib. Blood. 2015;126: מטופלים על ידי תרופות ציטורדוקטיביות. הידרוקסיאוריה היא תרופת הבחירה. הטיפול ב- ET מבוסס על סיכון החולה לפתח טרומבוזה. כמו ב- PV, חולים מעל גיל 60, או בעלי היסטוריה של אירוע טרומבוטי, מקבלים טיפול ציטורדוקטיבי, בדרך כלל הידרוקסיאוריה, ובנוסף מטופלים באספירין. חולים צעירים יותר וללא אירוע טרומבוטי קודם מקבלים אספירין כתלות בפרופיל גורמי הסיכון הווסקולריים שלהם, וייתכן כתלות בסטטוס של.JAK2 חולים בני פחות מ- 60, ללא גורמי סיכון וסקולריים, יכולים להישאר בהשגחה ללא טיפול כלשהו. חולי PMF עשויים להזדקק לטיפול על מנת לווסת תסמינים סיסטמיים הקשורים למחלה, כגון עייפות וירידה במשקל או הגדלת טחול תסמינית או בשל ציטופניות. רוקסוליטיניב Jakavi(,)Ruxolitinib, מעכב לא ספציפי של,JAK היא התרופה הראשונה שאושרה לטיפול ב- PMF ומשתמשים בה לטיפול בתסמינים כגון עייפות, ירידה במשקל והגדלת טחול סימפטומטית. טיפולים לאנמיה כוללים,ESAs סטרואידים, אנדרוגנים ותרופות אימונומדולטוריות - תלידומיד ולנלידומיד - כל אלה הם בעלי יעילות משתנה. השתלת תאי אב מתורם היא הטיפול היחיד שעשוי להביא לריפוי ב- PMF, אך הוא אפשרי רק במיעוט החולים. סיכום התקדמות בהבנת מנגנונים מולקולריים בפתוגנזה של MDS ו- MPN הביאה לתובנות חדשות, מחקר קליני ניכר הדגים מאפיינים קליניים הקשורים לפרוגנוזה ואיפשר גישה רציונלית לטיפול. התפתחויות מדעיות וקליניות אלו הביאו לפיתוח ובדיקת טיפולים חדשים ב- MDS ו- MPN ששינו את המהלך הקליני ושיפרו את תוצאות הטיפול. ריצוף גנטי עמוק sequencing(,)next generation עשוי לאפשר הגדרות של סמנים מולקולריים חדשים שיגדירו מחדש הערכה פרוגנוסטית, וגילוי תרופות חדשות ומחקר קליני רב צפויים לשפר עוד את תוצאות החולים. ]10[ רשימת ספרות 50

53 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות חידושים בהתמודדות עם תסמונת מיאלודיספלסטית ד"ר דרורית מרקל גריזים מרכזת תחום MDS במערך ההמטולוגי במרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר, ראשת חוג MDS באיגוד ההמטולוגי, יו"ר עמותת "תמיד" לחולי MDS מבוא תסמונת מיאלודיספלסטית MDS( )Myelodysplastic syndrome, היא קבוצת מחלות המתאפיינת בירידה בספירת הדם והפרעה בהבשלה במח העצם, הנגרמת כתוצאה מייצור לא אפקטיבי של תאי הדם. במהלך המחלה יכולה להופיע אנמיה עם ירידה ברמת ההמוגלובין, ספירה לבנה נמוכה עם זיהומים או נטייה לדימומים במצב של ספירת טסיות נמוכה. תמונת מח העצם מאופיינת במח עצם עשיר במיוחד, עם הפרעה במבנה ובהבשלה. מטרות הטיפול ב- MDS הן שיפור באיכות ובתוחלת החיים. פתופיזיולוגיה תאי הדם נוצרים בעצמות, בחלק הספוגי של מח העצם, שם הם מתפתחים מתאים צעירים הנקראים "תאי אב", ומתבגרים לשלושה סוגים שונים של תאי דם, היוצאים לזרם הדם: 1.1 תאי דם אדומים שנושאים את החמצן לרקמות. 2.2 תאי דם לבנים שנלחמים בזיהומים. 3.3 טסיות המשתתפות בתהליך קרישת הדם, למניעת דימומים. ידוע על מספר גורמים המעלים את הסיכון להופעת,MDS למשל חשיפה לקרינה או לחומרים כימיים כמו כימותרפיה, בנזן וחומרי ריסוס, או נטייה גנטית. בתהליך המחלה, שורת תאים שעברו התמרה משתלטת על מח העצם ומדכאת את הייצור של תאי האב הבריאים. בשלבים מוקדמים של המחלה, הסיבה העיקרית לירידה בספירות הדם היא עלייה במוות התאי המתוכנן Programmed(.)cell death ככל שהמחלה מתקדמת, מופיעות הפרעות גנטיות נוספות עם שגשוג של תאים שלא מבשילים - "בלסטים". תהליך זה יכול להתרחש באיטיות במשך שנים או באופן מהיר ואגרסיבי, במשך מספר חודשים, תוך מעבר מהיר ללוקמיה. ניתן לסווג את התסמונת המיאלודיספלסטית כתסמונת ראשונית, דהיינו ללא חשיפה מוקדמת ידועה, או כמשנית לטיפול - סיבוך של טיפול בסרטן שכלל חשיפה לקרינה או לכימותרפיה מסוג Alkylating agents או.Topoisomerase II inhibitors אפידמיולוגיה המחלה מאובחנת ב- 5-2 מקרים ל- 100,000 בשנה, והיא שכיחה יותר בגברים מבוגרים. שכיחות האבחנה, סה"כ כמות החולים, עולה כנראה כתוצאה משיפור בקריטריוני האבחנה אך גם מהזדקנות האוכלוסייה. חציון גיל האבחנה הוא 65, כשטווח הגילים נע בין תחילת שנות השלושים ומעל גיל 80. הישרדות החולים נמוכה - לאחר שלוש שנים נותרים בחיים 35% בלבד. חשוב לציין שמאפייני המחלה דומים בכל העולם. התבטאות המחלה השלב הראשוני של המחלה לא מלווה בשינוי בהרגשתו של החולה, ונצפים בו שינוים קלים ברמת תאי הדם. בהמשך, תסמיני המחלה העיקריים נגרמים בשל רמות נמוכות של תאי דם, וכוללים תלונות של חולשה ועייפות כביטוי לאנמיה, ותלות בעירויי דם. כמו כן יש נטייה לדמם תת-עורי, דמם מהחניכיים ומהאף כביטוי לירידה בספירת הטסיות, חום, שיעול וזיהומים קשים בשל זיהום חיידקי או פטרייתי משני לירידה בספירת הדם הלבנה ונויטרופניה. בבדיקת החולה מוצאים חיוורון, דופק מואץ, דימומים תת-עוריים ודימומים מהאף ומהחניכיים. לעתים שינויים בספירת הדם יכולים להקדים את הופעת התסמונת בכמה שנים. דרכי אבחון המחלה האבחנה נעשית באמצעות ספירת דם ובדיקת מח עצם, בדרך כלל על ידי המטולוג. בספירת הדם נצפית ירידה במרכיבים השונים: אנמיה בדרגות חומרה שונות, בדרך כלל מאקרוציטית )נפח תאים אדומים גבוה(. נויטרופניה בדרגות חומרה שונות - שכיח לראות שינויים מבניים בנויטרופילים. נצפים נויטרופילים עם גרעין שאינו משונץ כלל או משונץ לשני אונות pseudo Pelger-Huet( )abnormality או היפר-סגמנטציה של הגרעין 7-6 אונות. נצפות גם הפרעות בגרנולציה בנויטרופילים עם חסר מוחלט בגרנולות או הופעה פתולוגית שלהן bodies(.)dohle תרומבוציטופניה - ירידה בספירת הטסיות, לעתים נדירות נצפית עלייה, עם הפרעות מבניות בגודל ובמראה הציטופלסמה, כמו טסיות ענקיות. 51

54 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה בבדיקת מח העצם נלקחת דגימה ממח העצם, בדרך כלל מעצם האגן. הבדיקה נעשית אחרי זריקת הרדמה מקומית והיא נמשכת דקות אחדות. במהלכה מרגישים בדרך כלל תחושת לחץ בלבד. בבדיקה נצפים: במרבית המקרים, בהסתכלות במיקרוסקופ, נראה מח העצם עשיר מהרגיל עם שינויים במבנה בשלוש שורות התאים, המכונים "שינויים דיספלסטיים". שינויים דיספלסטיים אופייניים בשורה האדומה עם הופעה של הבשלה לא תואמת של הגרעין והציטופלסמה. שינויים אחרים יכולים להיות תאים אדומים דו-גרעיניים או יותר, והופעה של סידרובלדסטים במבנה טבעתי. שינויים בשורה הלבנה - ריבוי שורה לבנה עם עלייה בספירת התאים הצעירים, בלסטים, אך בשונה מלוקמיה, נצפית עלייה גם בספירת שלבי ביניים בהבשלה עם הפרעות במבנה. מצב זה כונה בעבר "פרה-לוקמיה". הפרעות בהבשלת המגהקריוציטים - הופעת מגהקריוציטים עם מיעוט גרעינים. שינויים ציטוגנטיים - שינויים בחומר הגנטי בתאי מח העצם החולים אינם תורשתיים או מולדים אלא נרכשים כחלק מתהליך המחלה. השינויים נמצאים במחצית מהחולים. השינויים הציטוגנטיים הם קלונליים וכוללים q5-, מונוזומיה 7 או q7-, טריזומיה 8, והפרעות רבות נוספות, פחות שכיחות. הפרעה ציטוגנטית בודדת, פרט לכרומוזום 7, מנבאת בדרך כלל פרוגנוזה טובה. לאחרונה נוספו שיטות רגישות יותר, כמו,PCR לבדיקת הפרעות בחומר הגנטי בתאים החולים ]1[. שלבי המחלה הופעת המחלה והמהלך הקליני בחולי MDS אינם אחידים. בשלבים הראשונים המחלה מתבטאת בירידה בספירה, לעתים ללא סימפטומים. בהמשך הספירות יורדות עוד יותר, והחולים נזקקים לעירויים של מוצרי דם. בחלק מהחולים המחלה הופכת אגרסיבית יותר עם הופעה של תאים צעירים, בלסטים, ואף מתרחש מעבר ללוקמיה. קבוצה בינלאומית של המטולוגים, French- American-British FAB,Cooperative Group חילקה את המחלה לחמש תת-קבוצות. לאחרונה נעשה עדכון על ידי ארגון הבריאות העולמי, שהוסיף מדדים נוספים לחלוקה ]2[. שתי שיטות האבחנה מפורטות בטבלה מספר : 1 לצורך החלטה על טיפול, נוספו מדדים בינלאומיים שעודכנו לאחרונה ונקראים Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for MDS )טבלה מספר.)2 מדדים אלו נשענים על סוג השינויים הציטוגנטיים, מספר הבלסטים במח העצם ומדדי ספירת הדם. חישוב כל המדדים יחד לפי הטבלה המפורטת מאפשר הערכת קבוצת הסיכון של החולה ועוזר בהחלטה על הגישה הטיפולית ]3[. טיפול הטיפול בחולי MDS השתנה בשנים האחרונות. בעבר הטיפול העיקרי היה תומך, וכלל גורמי גידול, עירוי של מוצרי דם לפי הצורך )תאי דם אדומים וטסיות( וטיפול בזיהומים. כיום קיימות כמה תרופות חדשות המעוררות תקוות לשינוי במהלך המחלה. טיפול תומך מטרת הטיפול התומך לטפל בתסמינים ולשפר את איכות החיים: ניתן לטפל באנמיה בגורמי גידול באמצעות הזרקה של אריתרופואטין )erythropoietin( שהראה ירידה בצריכת הדם ב- 25% מחולי MDS בכל קבוצות הסיכון. במחקר בחולים בסיכון נמוך עם רמות נמוכות של אריתרופואטין בסרום, פחות מ- U/L500, וצריכה של פחות משתי מנות דם לחודש, דווח על תגובה אפילו ב- 60%. עירוי תאי דם אדומים בחולים המתלוננים על חולשה או עם אנמיה קשה, מביא להקלה זמנית בחולשה. הבעיה שיש צורך בעירויים חוזרים קבועים כפעמיים בחודש. סופחי ברזל: בחולים שקיבלו יותר מ- 20 מנות דם נצפה עודף ברזל היכול לגרום נזק לכבד, ללב ולרקמות אחרות. הדעות חלוקות בעולם לגבי הצורך בטיפול בסופחי ברזל. קיימים סופחי ברזל בזריקות ובכדורים. עירוי טסיות יעיל להפסקת דימום פעיל בחולים עם ספירת טסיות נמוכה. הבעיה היא שאורך חיי הטסיות המעורות הוא 7-3 ימים בלבד. לחולים שאינם מדממים מומלץ לתת עירוי למניעת דימום ספונטני כשערכי טבלה מס :1 systems The list of myelodysplastic syndromes under the FAB and WHO FAB Refractory anemia (RA) Refractory anemia with ring sideroblasts (RARS) Refractory anemia with excess blasts (RAEB) Refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-T) Chronic myelomonocytic leukemia (CMML), not to be confused with chronic myelogenous leukemia or CML WHO Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Refractory neutropenia Refractory thrombocytopenia Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) Refractory anemia with ring sideroblasts (RARS) Refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ring sideroblasts (RCMD-RS). 5q- syndrome Refractory anemias with excess blasts I and II myelodysplastic-myeloproliferative overlap syndromes 52

55 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות טבלה מס :2 myelodysplasia Revised International Prognostic Scoring System for A. IPSS-R Cytogenetic risk groups Cytogenetic prognostic subgroups Very good Good Intermediate Poor Very poor B. IPSS-R Prognostic Score Values Prognostic variable Cytogenetics Cytogenetic abnormalities -Y, del(11q) Normal, del(5q), del(12p), del(20q), double including del(5q) del(7q), +8, +19, i(17q), any other single or double independent clones -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double including -7/del(7q), Complex: 3 abnormalities Complex: >3 abnormalities Very Good Good Intermediate Poor Very Poor BM Blast % <=2 >2-<5% 5-10% >10% Hemoglobin =>10 8-<10 <8 Platelets => <100 <50 ANC =>0.8 <0.8 C. IPSS-R: Prognostic Risk Category Clinical Outcomes No. pts Very Low <=1.5 Low >1.5-3 Intermediate >3-4.5 High >4.5-6 Very High >6 Patients (%) % 38% 20% 13% 10% Survival*** AML/25%***,^ NR הטסיות יורדים מתחת ל- 10,000. יש להימנע מעירוי תכוף של טסיות ללא הכרח, כדי שלא תיווצר עמידות לטיפול. ניתן להוסיף תרופות המונעות תרומבוליזה, כמו הקסאקפרון Hexakapron, acid) )Tranexamic להפחתת הסיכון לדמם. כמו כן קיימים גורמי גידול לטסיות הנמצאים עדיין בשלב מחקרי במחלה זו. זיהומים ונויטרופניה: חולי MDS נמצאים בסיכון מוגבר לזיהומים קשים הדורשים טיפול ספציפי ומהיר. 75% מהחולים עם נויטרופניה יגיבו לטיפול בגורמי גידול granulocyte colony stimulating factor( - Granocyte.)Neupogen, חולים הסובלים מחום בנוכחות נויטרופניה, מונחים לחפש עזרה רפואית במהירות. טיפול מוכוון ל- MDS בשנים האחרונות החל שימוש במספר תרופות המעוררות תקווה כי נמצא הטיפול שישנה את מהלך המחלה. הגדרות מטרות הטיפול ב- MDS מורכבות, והן כוללות: א. השגת הפוגה במחלה. ב. דחיית הופעת הלוקמיה. השגת הפוגה עם תגובה מלאה לטיפול CR(,)Complete response מוגדרת כשהחולה אינו תלוי במוצרי דם או בגורמי גידול, והשינויים הדיספלסטיים חולפים עם היעלמות ההפרעות הציטוגנטיות. כיוון שמרבית החולים מגיבים בתגובה חלקית בלבד, נוצרו הגדרות נוספות כמו שיפור המטולוגי, המתבטא בירידה בתלות במוצרי דם. מדד חשוב להגדרת תגובה הוא משך הזמן עד להתפתחות לוקמיה חריפה, ומדד מקובל נוסף הוא שיפור באיכות החיים ]4[. לנלידומיד: Revlimid),)Lenalidomide, אנלוג של תלידומיד. הטיפול ניתן בכדורים, והוא יעיל בחולים בסיכון נמוך ובינוני, במיוחד בחולים עם הפרעה גנטית -5q התלויים בעירויי דם. בחולי -5q נצפית ירידה בצריכת הדם ב- 75% מהחולים, וב- 70% נצפתה גם היעלמות ההפרעה הגנטית. בחולים ללא ההפרעה הנ"ל,,non5q-MDS נצפתה תגובה ב- 50% מהמקרים, ורק 25% לא היו תלויים יותר בעירויי דם ]5[. תרופות עם השפעות אפי-גנטיות פריצת הדרך בשנים האחרונות היא גישה טיפולית חדשה המתאימה לחולים מבוגרים והוכחה כמאריכת חיים. הטיפול מפעיל מחדש גנים שנלחמים בסרטן. בחולי MDS קיים דיכוי לפעילות גנים שתפקידם להגן מפני התפתחות המחלה. הדיכוי נעשה על ידי קשירת יתר של קבוצות מתיל לאזור ההפעלה של הגנים. בטיפול החדשני, קבוצות המתיל מוסרות, והגנים שוב פעילים בהגנה מפני המחלה. בקבוצת תרופות זו יש שתי תרופות אזציטידין Vidaza( (Azacytidine, ודציטאבין Dacogen(.(Decitabine, תרופות אלו יעילות יותר בהשוואה לטיפול תומך ב- 60% מהחולים בסיכון גבוה ובינוני. נצפית הארכת התקופה עד להתפתחות לוקמיה עם שיפור באיכות החיים. אזציטידין אף הראתה הארכת החיים. תגובה לטיפול נראתה לעתים רק לאחר מספר חודשים, כך שהטיפול דורש מחויבות של החולה והרופא לטיפול ממושך. גם אם לא מושגת הפוגה מלאה, בחולים עם מחלה יציבה צפויה הארכת חיים ]6[. בתקופה זו נערכים ברחבי העולם ובישראל 53

56 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מחקרים רבים עם חולי,MDS בהם נבדקות תרופות חדשות ומשלבי תרופות חדשים. המידע הגנטי שנאסף על המחלה פותח אפשרויות טיפוליות עתידיות חדשות רבות. טיפול בלוקמיה משנית ל- MDS בחולה MDS שסובל מהתמרה ל- AML יש צורך להתאים את הטיפול לגילו ולמצבו. לחולה מבוגר עם מחלות רקע ומצב תפקודי ירוד יתאים טיפול תומך בלבד או טיפול באזציטידין. לחולה צעיר יותר אפשר להציע טיפול אגרסיבי יותר כמו בלוקמיה חריפה ראשונית, עם ניסיון להשגת הפוגה מלאה במחלה. טיפול ללוקמיה שמטרתו להשיג הפוגה מלאה ניתן בעירוי לווריד, באשפוז מלא ומורכב משתי תרופות: סיטרבין HCL( )Cytosar, Cytarabine ודאונורוביצין Cerubidine( )Daunorubicin, או אנטרציקלין אחר. במחצית מהחולים מעל גיל 60 מושגת הפוגה במחלה. הסיבוכים הצפויים בחולי לוקמיה שעברו התמרה מ- MDS הם חוסר תגובה לטיפול, התאוששות איטית של מח העצם וסבילות נמוכה של החולים לתופעות הלוואי של הטיפול. לאורך זמן, נצפית הישרדות של כ- 10% בלבד. השתלת מח עצם השתלת מח עצם מתורם )אלוגנאית( היא הטיפול היחיד המוכח עם פוטנציאל להשגת ריפוי ב- MDS. אך השתלת מח עצם ב- MDS מתאימה רק לחלק קטן מהחולים, כיוון שמרבית אוכלוסיית החולים היא מבוגרת ובעלת מחלות רקע. בשל התחלואה והתמותה הקשורות בהשתלה ובמחלת השתל נגד המאכסן,)GVHD( הטיפול נשמר לחולים צעירים יחסית הנמצאים בסיכון גבוה למעבר ללוקמיה. בהשתלה אלוגנאית מדווחים על השגת הפוגה בכ- 50% מהחולים, וב- 25% מהנותרים המחלה נשנית. בניסיון להפחית את רעילות הטיפול, הופחתה עוצמת הטיפול הכימי בהתניה להשתלה, אך במחיר של עלייה בהישנות. כיום, בשיטות מודרניות של השתלה Conditioning( Reduced Intensity and Nonmyeloablative Allogeneic,)Stem Cell Transplantation הטיפול יכול להתאים לחולים עד גיל 75. מועד ההשתלה בחולי MDS מבחינת שלב המחלה, עיתוי ההשתלה, בחירת התורם המתאים וההתניה המועדפת מבחינת מצבו של החולה, מותאמים אישית למצב החולה ]7[. אילו חולים זקוקים לבירור המטולוגי? יש הנוטים לחשוב שאין צורך בבירור מעמיק למבוגרים שקיימת ירידה בספירות הדם שלהם. גישה זו משתנה עם ההתקדמות בטיפולים. כיום הטיפול ב- MDS משפר את איכות החיים ומאריך אותם, ובחלק מהמקרים אף מושגות הפוגות ארוכות טווח. מומלץ לשקול הפניה לייעוץ המטולוגי בחולים הסובלים מאנמיה מאקרוציטית ממושכת, לאחר שעברו בירור ונשללו סיבות כמו חסרים בברזל, פולאט וויטמין B12 או אי-ספיקת כליות. הערכה המטולוגית חשובה גם במצבים בהם נמצא שילוב של ערכים נמוכים בשתי שורות תאים או יותר, לאחר שנשללו מחלות רקע כמו מחלות כבד או מחלות אוטואימוניות. סיכום תסמונת מיאלודיספלסטית היא קבוצת מחלות המתבטאת בירידה בספירות הדם עם נטייה למעבר ללוקמיה. בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת בטיפול עם כניסת תרופות חדשות המשנות את מהלך המחלה, וניכר שיפור בטיפול התומך וביכולת לבצע השתלות מח עצם בגיל מבוגר יותר. הבנת הביולוגיה המורכבת של המחלה לצד שיפור ביכולת לאתר הפרעות גנטיות ואפיגנטיות ואף הפרעות ברמת החלבון, עוזרים באבחון המחלה, ובעתיד יביאו לגישה טיפולית יעילה יותר. טיפול בחולה MDS על ידי צוות רב-מקצועי מיומן בשילוב התרופות החדשות, יכול להקל את סבלם של החולים ולהאריך את חייהם. רשימת ספרות 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, Lyon: IARC Press; Schanz J, Tüchler H, Sole F, et al. New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge. J Clin Oncol Mar 10;30(8): Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood Sep 20;120(12): Epub 2012 Jun Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet Oct 24:122(17): Giagounidis A, Fenaux P, Mufti GJ, et al. Practical recommendations on the use of lenalidomide in the management of myelodysplastic syndromes. Ann Hematol May;87(5): Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol Mar;10(3): Della Porta MG, Alessandrino EP, Bacigalupo A, et al. Predictive factors for the outcome of allogeneic transplantation in patients with MDS stratified according to the revised IPSS-R. Blood Apr 10:123(15):

57 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות לוקמיה מיאלואידית כרונית עבר, הווה ומה צופן העתיד... ד"ר עדי שחם אבולעפיה, פרופ' פיה רענני המערך ההמטולוגי, מרכז דוידוף, בית חולים בילינסון, מרכז רבין, פתח תקווה. בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב מבוא לוקמיה מיאלואידית כרונית )CML( עברה מהפך ממחלה סופנית עם תוחלת חיים של כשש שנים לכזו שתוחלת החיים שלה דומה לזו של שאר האוכלוסייה. אחוזי ההישרדות עומדים כיום על 91% ו- 84% ל- 5 ול- 10 שנים בהתאמה. סקירה זו תתמקד בעבר, בהווה ובעתיד של מחלת ה- CML. עבר מחלת ה- CML נגרמת עקב שינוי בתאי האב ההמטופואטיים במח העצם. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1845 על ידי Bennet מגלזגו ו- Virchow מברלין. בשנת 1960 נתגלה כרומוזום פילדלפיה על ידי Nowell ו-,Hugerford ותואר הקשר הנסיבתי בינו לבין המחלה. כעבור עשור מצאו Rowely וקבוצתה כי השחלוף בין הכרומוזומים 9 ו- 22 אחראי להתהוות כרומוזום פילדלפיה, ועשור מאוחר יותר נמצא כי הוא האחראי להיווצרות הגן הכימרי המסרטן BCR-ABL1 שמקודד לחלבון.BCR-ABL1 tyrosine Kinase כרומוזום פילדלפיה קיים ב- 95% מחולי.CML מרבית החולים )כ- 80% ( מאובחנים בשלב הכרוני, אך ללא טיפול יעיל המחלה מתקדמת לשלב מואץ או בלסטי עם תוחלת חיים צפויה של חודשים אחדים. הטיפול בחולי CML כלל בעבר ארסן )תמיסת פאולר(, קרינה ובהמשך תרופות כמו בוסולפן, הידרוקסיאוראה ואינטרפרון וכן השתלת מח עצם. בעשורים האחרונים הטיפול עבר מהפך ומתבסס בעיקר על תרופות מעכבות טירוזין קינאז inhibitors( :)TKIs - tyrosine kinase התרופה אימטיניב Glivec(,)Imatinib, דור ראשון של,TKIs נכנסה לשימוש בשנות ה ובעקבותיה נכנסו לשימוש תרופות מהדור השני והשלישי. אימטיניב או דור 2 של מעכבי טירוזין קינאז )TKI( תגובה תת אופטימלית צפי לתוחלת חיים קצרה בדיקת מוטציות והחלפת טיפול ל- TKI אחר מדור שני או שלישי הערכת תגובה ב- 3 חודשים סיכון נמוך*/בינוני** הווה בימים אלה משמשים חמישה TKIs לטיפול ב- CML : אימטיניב, דזטיניב Dasatinib,(,)Nilotinib, Tasigna( נילוטיניב,)Sprycel בוזוטיניב Bosulif( )Bosutinib, ופונטיניב Iclusig(.)Ponatinib, בחירת הטיפול הינה הליך מורכב, והאתגר האמיתי הוא התאמת לוקמיה מיאלואידית כרונית )CML( שלב כרוני צפי לתוחלת חיים ארוכה טיפול עם מקסימום יעילות ומינימום רעילות. ההחלטה הטיפולית נעשית על ידי החולה וההמטולוג במשותף. הגישה המוצעת לטיפול בחולה עם CML בשלב הכרוני מפורטת בתרשים מספר 1. סיכון גבוה* המשך טיפול ללא שינוי יש לשקול הפסקת טיפול במסגרת מחקר קליני בהתאם למאפייני המטופל, במטופל שהשיג ריפוי )תגובה מלאה( דור שני של TKIs *על פי מדד סוקאל, הספורד או יוטוס **על פי מדד סוקאל או הספורד תגובה אופטימלית הערכת תגבוה ב- 3 חודשים בדיקת מוטציות והחלפת טיפול ל- TKI אחר מדור שני או שלישי תרשים מס 1: הגישה המוצעת לטיפול בחולה עם לויקמיה מיאלואידית כרונית )CML( בשלב הכרוני. תגובה תת אופטימלית א. טיפול מותאם אישית -לפי שלב המחלה במסגרת ההמלצות של ה- European )ELN( LeukemiaNet ושל ה- NCCN משנת 2013, טיפול קו ראשון בשלב הכרוני כולל אחד משלושת ה- TKIs, שאושרו בהתוויה זו, אימטיניב, נילוטיניב או דזטיניב ]1, 2[. יעילות הטיפול נקבעת על פי התגובה הציטוגנטית 55

58 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה )אחוז כרומוזום פילדלפיה במח העצם( וכן התגובה המולקולרית )שיעור תאים נושאי BCR-ABL1 מכלל התאים(. נילוטיניב תרופה פוטנטית וסלקטיבית יותר מאימטיניב. במחקר ה- ENESTND נצפתה תגובה ציטוגנטית מלאה בשיעור גבוה ב- 15% בחולים בשלב הכרוני שקיבלו נילוטיניב בהשוואה לאימטיניב וכן הסתברות גבוהה יותר לתגובה מולקולרית מאג'ורית. אך לא נצפה הבדל בהישרדות ]3, 4[. חסרונותיה הינם הצורך בהתאמה לזמני הארוחות וכן פרופיל תופעות לוואי הכולל הפרעות מטבוליות, פנקראטיטיס ואירועים וסקולריים עורקיים בעיקר בחולים עם גורמי סיכון ]5[. דזטיניב - אחראית לעיכוב קינאזות רבות, בהן BCR-ABL1 ו- Src. במחקר ה- DASISION נצפתה תגובה ציטוגנטית מלאה בשכיחות גבוהה יותר בחולים בשלב הכרוני שקיבלו דזטיניב בהשוואה לאימטיניב לאחר 12 אך לא לאחר 24 חודשי טיפול. שיעור התגובה המולקולרית עם דזטיניב היה גבוה בהשוואה לאימטיניב ללא הבדל בהישרדות. פרופיל תופעות הלוואי כולל תפליטים פלאורליים ויתר לחץ דם ריאתי ]8-6[. בשתי מטא-אנליזות שפורסמו על ידי הקבוצה שלנו, בדקנו מה קו הטיפול הראשון המיטבי בחולי CML בשלב הכרוני. הראשונה השוותה בין מינון גבוה של אימטיניב לעומת המינון המקובל. בניתוח של ארבעה מחקרים מבוקרים נצפה שיעור גבוה יותר של תגובה ציטוגנטית מלאה ותגובה מולקולרית מאג'ורית ב- 12 חודשים עם מינון גבוה של אימטיניב, ללא הבדל בשיעור ההישרדות או התקדמות המחלה לפאזות המתקדמות. עם זאת, המינונים הגבוהים לוו ביותר תופעות לוואי שהצריכו הפסקת טיפול ]9[. השנייה השוותה בין אימטיניב לתרופות מהדור השני. שיעור התגובה הציטוגנטית המלאה לאחר 12 חודשים היה גבוה יותר עם TKIs מהדור השני, ללא הבדל לאחר 24 חודשים. לעומת זאת, שיעור התגובה המולקולרית היה גבוה יותר ושיעור ההתקדמות לשלב מואץ/בלסטי היה נמוך יותר עם תרופות מהדור השני בכל נקודות הזמן : 12, 18 ו- 24 חודשים. אף שלא היה הבדל בסך שיעור התמותה, תרופות מהדור השני הפחיתו תמותה הקשורה ב- CML ]10[. לפיכך, אימטיניב במינון הסטנדרטי היא עדיין אפשרות טיפולית טובה כקו טיפול ראשון, ואילו לתרופות מדור שני יתרון בהשגת תגובה מולקולרית עמוקה ומהירה, אך ללא יתרון הישרדותי ]13-11[. עם הטיפול ב- TKIs, תוחלת החיים הצפויה בשלב הכרוני דומה לזו של האוכלוסייה הכללית ]14[. בחולים שאובחנו בשלב מואץ או בלסטי, האפשרויות הטיפוליות הן אימטיניב 800 מ"ג ליממה או דזטיניב 140 מ"ג ליממה. השתלת מח עצם מתורם זר מומלצת בחולים בשלב הבלסטי וכן בחולים בשלב המואץ שלא השיגו תגובה אופטימלית. חולים בשלב מואץ או בלסטי, שהתקדמו מהשלב הכרוני תחת טיפול ב- TKI יקבלו טיפול ב- TKI אחר ובהמשך השתלת מח עצם מתורם זר. כימותרפיה לפני השתלה תינתן בחולים שלא השיגו תגובה מספקת עם ]1[. TKIs ב. טיפול מותאם אישית - לפי רמת סיכון בשלב הכרוני ניתן לאמוד את רמת הסיכון על ידי שלושה מדדים מקובלים. מדד Sokal פותח בשנת 1984 ומסווג את החולים לשלוש קבוצות סיכון: נמוך, בינוני או גבוה בהסתמך על נתונים באבחנה הכוללים את גיל החולה, גודל טחול, אחוז הבלסטים בדם ההיקפי וספירת הטסיות. מדד זה בעל תוקף חזק ומקובל מאוד לשימוש ]15[. בשנת 1998 פותח מדד Hasford הכולל בנוסף לנ"ל גם את אחוז האאוזינופילים והבזופילים ]16[. מדד חדש - Eutos מתבסס על נתונים מ- 2,060 חולי CML שקיבלו אימטיניב. החולים סווגו לבעלי סיכון נמוך או גבוה בהינתן אחוז הבזופילים בדם ההיקפי וגודל הטחול באבחנה. מודל זה אינו מתוקף ]17[. ג. טיפול מותאם אישית - לפי נקודות זמן )months' checkpoint 3( לאחרונה נמצא מתאם בין שיעור התגובה המולקולרית המוקדמת, דהיינו ירידה מוקדמת ברמת טרנסקריפט ה- BCR-ABL1 לאחר שלושה חודשי טיפול באימטיניב לפחות מ- 10%, או ירידה למחצית כמות הטרנסקריפט ביום ה- 76 לטיפול ]18[, לבין הסיכוי להשגת הפוגה ציטוגנטית מלאה, הפוגה מולקולרית, הישרדות והישרדות ללא מחלה. הממצאים אוששו על ידי הקבוצות המובילות מאנגליה, גרמניה ואוסטרליה ]13, 20-19[. אין להסתמך על בדיקה מולקולרית בודדת ויש לשקול החלפת טיפול בהתאם לרמת BCR-ABL1 בין שלושה לשישה חודשי טיפול. ד. הגישה לחולה עמיד ל- TKIs עמידות ראשונית ל- TKIs הינה נדירה. עמידות נרכשת נגרמת לרוב על ידי מוטציה באזור ה- kinase.abl tyrosine תוארו למעלה מ- 80 מוטציות לאחר חשיפה לאימטיניב, ומספר מוטציות נמוך יותר בעקבות שימוש בתרופות מדור שני ושלישי. כישלון של TKI אחד מהווה אינדיקציה לטיפול ב- TKI אחר מדור שני או מתקדם יותר, בהתאם לבדיקת המוטציות. עתיד - האתגרים העומדים בפנינו בטיפול ב- CML א. "ריפוי" והפסקת טיפול בחולי CML סוגיית הריפוי בחולי CML מתמקדת בשני היבטים עיקריים: )1( האם TKIs יכולים להעלים את התא הלאוקמי האחרון? )2( האם בדיקת PCR שלילית לטרנסקריפט ה- BCR-ABL1 אכן מבטאת החלמה? תגובה מולקולרית מלאה משמעה ירידה של 4.5 לוגים לפחות ברמת טרנסקריפט ה- BCR-ABL1 או 0 מוחלט. קיימות כיום בדיקות מולקולריות בעלות רגישות גבוהה DNA( )based PCR שביכולתן לאתר תאי מחלה שלא זוהו בבדיקות השגרתיות real( RNA based )time quantitative PCR וכן בדיקות כגון ultrasensitive PCR אשר יכולות לזהות תאי מחלה אפילו באנשים בריאים ]24-21[. הפסקת טיפול ב- TKIs נבדקה בחולים שהשיגו תגובה מולקולרית מלאה. מחקר ה- STIM כלל 100 מטופלים בשלב הכרוני שקיבלו אימטיניב והשיגו הפוגה מולקולרית 56

59 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות מלאה )ירידה ב- BCR-ABL1 ב- 5 לוגים( למשך שנתיים לפחות. לאחר 36 חודשים שמרו 39% מהחולים על הפוגה מלאה. רוב ההישנויות הופיעו בתוך שישה חודשים, עם תגובה טובה לאחר חידוש הטיפול ]25[. הקבוצה האוסטרלית דיווחה על ממצאים דומים ממחקר ה- TWISTER ]26[. לאחרונה מתנהלים מחקרים קליניים הבוחנים הפסקת טיפול של TKIs מדורות מתקדמים וכן מופיעים דיווחים על הפסקות טיפול שלא במסגרת מחקר. באופן פורמלי, הפסקת טיפול מתבצעת במסגרת מחקר קליני, בחולה שהשיג הפוגה מולקולרית מלאה למשך שנתיים לפחות. ככל שמשך הטיפול ארוך יותר ומדד הסוקאל נמוך יותר, הסיכוי להפוגה ממושכת גבוה יותר. ב. היענות לטיפול חוסר היענות לטיפול הינה בעיה מוכרת בקרב מטופלים עם מחלות כרוניות. בקרב 30% מחולי ה- CML מדווחת היענות נמוכה לטיפול ב- TKIs, המלווה בירידה משמעותית בתגובה לטיפול ]27[. מחקר התערבותי רב מרכזי,,TAKE-IT שעשינו מצא מדדים המנבאים חוסר היענות לטיפול וכן הראה שהתערבות לשיפור היענות לטיפול ב- TKIs עשויה לשפר את התגובה ]28[. ג. שליטה בתופעות הלוואי אחד האתגרים ב- CML קשור בהבנת תופעות הלוואי של הטיפול ובשליטה עליהן, כאשר לגיל החולה, מחלות הרקע ומצבו התפקודי יש משקל חשוב. אחת מתופעות הלוואי המשמעותיות היא סיבוכים וסקולריים ובעיקר מחלת כלי דם פריפרית אשר דווחה עם נילוטיניב ובהמשך גם עם פונטיניב. לפיכך, הפגיעה הווסקולרית על ידי TKIs הפכה אחד המוקדים העיקריים במחקר הקליני והמעבדתי בתחום ה- CML. מנגנון אפשרי לפגיעה וסקולרית עקב טיפול ב- TKIs הוצע לאחרונה על ידי קבוצתנו, אשר הראתה במעבדה אפקט מעכב של פונטיניב על אנגיוגנזה של תאי אנדותל ]29[. סיכום סקרנו את השינויים בגישה האבחנתית והטיפולית במחלת ה- CML מן התיאורים הראשונים באמצע המאה ה- 19, דרך פריצות הדרך באבחון במהלך המחצית השנייה של המאה ה- 20 ועד לטיפול המהפכני הממוקד במעכבי טירוזין קינאז בראשית המאה ה- 21. ממחלה חשוכת מרפא הפכה לוקמיה זו למחלה שבה המיקוד כיום הוא על צמצום תופעות הלוואי, הקפדה על נטילת הטיפול, התאמת הטיפול המיטבי לחולה ולבסוף האפשרות לריפוי שנראית היום קרובה מתמיד להשגה. 1. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 Aug 8;122(6): Crossman LC, Druker BJ, Deininger MW, et al. hoct 1 and resistance to imatinib. Blood Aug 1;106(3):1133-4; author reply Larson RA, Hochhaus A, Hughes TP, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia Oct;26(10): Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosomepositive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol Sep;12(9): Aichberger KJ, Herndlhofer S, Schernthaner GH, et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am J Hematol Jul;86(7): de Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D, et al. Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis. Br J Haematol May;141(5): Porkka K, Khoury HJ, Paquette RL, et al. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion. Cancer Jan 15;116(2): Kim D, Goh HG, Kim SH, et al. Long-term pattern of pleural effusion from chronic myeloid leukemia patients in second-line dasatinib therapy. Int J Hematol Oct;94(4): Gafter-Gvili A, Leader A, Gurion R, et al. High-dose imatinib for newly diagnosed: chronic phase chronic myeloid leukemia patients: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol Aug;86(8): Gurion R, Gafter-Gvili A, Vidal L, et al. Has the time for first-line treatment with second generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myelogenous leukemia already come? Systematic review and meta-analysis. Haematologica Jan;98(1): Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood Dec 1;112(12): Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year followup of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med Dec 7;355(23): Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol Jan 20;30(3): Sasaki K, Kantarjian HM, Jain P, et al Conditional survival in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase in the era of tyrosine kinase inhibitors. Cancer Jan 15;122(2): רשימת ספרות 15. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood Apr;63(4): Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst Jun 3;90(11): Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood Jul 21;118(3): Branford S, Yeung DT, Parker WT, et al. Prognosis for patients with CML and >10% BCR-ABL1 after 3 months of imatinib depends on the rate of BCR-ABL1 decline. Blood Jul 24;124(4): Breccia M, Alimena G. "To switch or not to switch: that is the question"- more than 10% of 3 months: how to treat chronic myeloid leukemia patients with this response? Leuk Res Sep;37(9): Hanfstein B, Müller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia Sep;26(9): Gale RP, Goldman JM. Treating chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitors. Acta Haematol. 2013;130(3): Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter? Leuk Lymphoma Jan;47(1): Biernaux C, Loos M, Sels A, et al. Detection of major bcr-abl gene expression at a very low level in blood cells of some healthy individuals Oct 15;86(8): Bose S, Deininger M, Gora-Tybor J, et al. The presence of typical and atypical BCR-ABL fusion genes in leukocytes of normal individuals: biologic significance and implications for the assessment of minimal residual disease. Blood Nov 1;92(9): Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol Nov;11(11): Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study Jul 25;122(4): Noens L, van Lierde MA, De Bock R, et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood May 28;113(22): Leader A, Benyamini N, De Geest S, et al. The effect of adherence-encouraging interventions on adherence to tyrosine kinase inhibitor treatment in chronic myeloid leukemia (TAKE-IT): a pre-post intervention pilot study. [abstract] ASH Annual Meeting. Abstact Gover-Proaktor A, Raanani P, Nagler A, et al. Pathogenesis of ponatinib associated vascular disease in chronic myeloid leukemia: an in vitro study. [Abstract] ASH Annual Meeting. Abstract

60 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה פוליציטמיה ורה - מחלה גידולית מעניינת במיוחד ד"ר מיה קורן-מיכוביץ מנהלת המכון ההמטולוגי בית החולים אסף הרופא, צריפין והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב מבוא פוליציטמיה ורה הינה מחלה גידולית כרונית המתאפיינת בייצור יתר של תאי דם בשלים מהשורה המיאלואידית, ובעיקר תאי הדם האדומים. המחלה שייכת לקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות הכרוניות, הכוללות שלוש מחלות עיקריות בעלות מאפיינים ובסיס פתוגני דומה - פוליציטמיה ורה, טרומבוציטמיה ראשונית ומיאלופיברוזיס ראשונית )טבלה 1( ]1[. תסמיני המחלה כוללים בעיקר סיבוכים טרומבוטיים, עורקיים וורידיים, ונטיית יתר לדמם. לאחר שנים תיתכן התמרה של פוליציטמיה ורה למילופיברוזיס או ללוקמיה חדה מסוג.AML לאחר שנים רבות של מחקר בניסיון להבין את הגורמים לפוליציטמיה ורה, אותר שינוי מולקולרי בטירוזין קינאז JAK2 )המוטציה )JAK2V617F במרבית החולים במחלות המיאלופרוליפרטיביות. המוטציה מתרחשת בתא אב מוקדם במערכת ההמטופואטית, מביאה לייצור קלונלי של תאי הדם וניתנת לאיתור בכ % מהחולים עם פוליציטמיה ורה. נוכחות המוטציה היא כיום אחד הקריטריונים העיקריים לאבחנת פוליציטמיה ורה. מציאת ההפרעה המולקולרית במרבית החולים בפוליציטמיה ורה יחד עם הנטייה המוגברת להתמרה ללוקמיה גרמו לארגון הבריאות העולמי להכליל ב את המחלה יחד עם המחלות המיאלופרוליפרטיביות האחרות כמחלות גידוליות Myeloproliferative( Chronic,)Neoplasm בניגוד לסיווגם הקודם כמחלות כרוניות שאינן בהכרח גידוליות Chronic(.)Myeloproliferative Disease הבסיס המולקולרי של פוליצטמיה ורה במשך שנים רבות היה ידוע כי ניתן לגדל מושבות של תאי דם אדומים מדם היקפי של חולים עם פוליציטמיה ורה ללא תוספת גורמי גדילה כמו אריתרופויטין. תופעה זו הוסברה לבסוף ב כאשר ארבע קבוצות תיארו במקביל מוטציה משפעלת נרכשת בחלבון,JAK2 הגורמת לשפעול יתר של רצפטורים לגורמי גדילה בתאי מערכת הדם ]5-2[. משפחת חלבוני JAK כוללת ארבעה חלבונים: JAK1, JAK2, JAK3 ו- TYK2. לחלבונים אלה תפקיד עיקרי בתיווך העברת סיגנל ממברנת התא אל גרעין התא. חלבוני JAK ממוקמים בסמוך לממברנת התא, בצמידות לאתר התוך-תאי של הרצפטורים לגורמי גדילה. הם עוברים שפעול בזמן קישור ליגנד לרצפטור על ידי זרחון עצמי, ומעוררים תהליך העברת סיגנל תוך-תאי בעזרת זרחון חלבוני מטרה, בעיקר מסוג STAT )תרשים 1(. חלבוני STAT המשופעלים נכנסים לגרעין, נקשרים לאתרים ספציפיים ב- DNA ומתפקדים כפקטורי שעתוק factors(.)transcription במצב נורמלי, קישור הורמון גדילה לרצפטור ספציפי בתאי הדם, למשל קישור אריתרופויטין לרצפטור לאריתרופויטין בתאי האב של שורת הדם טבלה מס' 1: חלוקת ארגון הבריאות העולמי של המחלות המיאלופרוליפרטיביות הכרוניות.3 גידולים מיאלופרוליפרטיבים Neoplasms( )Myeloproliferative 3.1 לוקמיה מיאלואידית כרונית 3.2 פוליציטמיה ורה 3.3 טרומבוציטמיה ראשונית 3.4 מיאלופיברוזיס ראשונית 3.5 לוקמיה נויטרופילית כרונית 3.6 לוקמיה אאוזינופילית כרונית, שלא הוגדרה בדרך אחרת 3.7 תסמונת היפראאוזינופיליה 3.8 מחלה של תאי מסט 3.9 גידולים מיאלופרוליפרטיבים, בלתי מוגדרים 58

61 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות האדומה, גורם להעברת סיגנל דרך מערכת JAK2-STAT ולייצור מוגבר של תאי הדם. ירידת ברמת הורמון הגדילה תביא להפסקת התהליך. המוטציה השכיחה במחלות מיאלופרוליפרטיביות,,JAK2V617F נמצאת באתר מיוחד לחלבוני - JAK אתר הפסאודוקינאז, וגורמת לאובדן אפקט מעכב עצמי )Autoinhibitory( של אתר זה על פעילות.JAK2 כך עובר JAK2 שפעול על ידי זרחון עצמי באופן קבוע ושאינו תלוי גירוי הורמוני גדילה. בחולים עם פוליציטמיה ורה ללא המוטציה JAK2V617F ניתן למצוא מוטציות אחרות בחלבון,JAK2 באקסון 12. למרות השכיחות הגבוהה מאוד של מוטציות ב- JAK2 בחולי פוליציטמיה ורה, באחוז קטן של החולים לא ניתן לאתר מוטציה ב- JAK2, אף שגם אצלם ניתן למצוא שפעול של מסלול.JAK2-STAT הגורם למחלה במקרים אלו נמצא במחקר ענף. אבחנה הקריטריונים לאבחנת פוליציטמיה ורה, כפי שנקבעו ב על ידי ארגון הבריאות העולמי, כוללים שני קריטריונים עיקריים ושלושה משניים. אבחנת המחלה נקבעת על פי קיום שני הקריטריונים העיקריים וקריטריון משני אחד או קיום הקריטריון הראשון ושני קריטריונים משניים. קריטריונים עיקריים: 1.1 רמת המוגלובין גבוהה מ גרם/ד"ל בגברים או 16.5 גרם/ד"ל בנשים.* 2.2 נוכחות המוטציה JAK2V617F או מוטציה עם מנגנון דומה כמו באקסון 12 של.JAK2 קריטריונים משניים: 1. ביופסיית מח עצם המדגימה צלולריות מוגברת ביחס לגיל, עם שגשוג של תאים משלוש שורות הדם - האדומה, מגקריוציטית והלבנה. * רמת המוגלובין מעל 17 גרם/ד ל בגברים ו- 15 גרם/ד ל בנשים מהווה קריטריון אבחנה במידה וחלה עלייה הדרגתית בהמוגלובין של לפחות 2 גרם/ד ל מערך הבסיס לאורך זמן, שאינה תלויה בתיקון חסר ברזל. תרשים מס 1: מערכת העברת הסיגנל דרך JAK2-STAT קישור גורם גדילה, כמו אריתרופויטין או טרומבופויטין, לרצפטור שלו על גבי ממברנת התא )A( מביא לשינוי מבני ברצפטור באופן שמאפשר קרבה של חלבוני JAK2 זה לזה, זרחון שלהם, של הרצפטור ושל חלבוני העברת סיגנל תוך-תאיים כמו.STAT חלבוני STAT שעברו שפעול על ידי זרחון נכנסים לגרעין ופועלים כפקטורי שעתוק. המוטציה JAK2V617F גורמת לזרחון קבוע של חלבוני,JAK רצפטורים וחלבוני,STAT באופן שאינו תלוי בקישור גורם גדילה לרצפטור )B(. כך מתרחשת העברת סיגנל ממושכת ושיעתוק גנים הקשורים לשגשוג תאים באופן קבוע ]13[. 2. רמת אריתרופויטין נמוכה מהנורמה. 3. גדילה עצמונית של מושבות תאי דם אדומים. מאז פרסום הקריטריונים לאבחנת פוליציטמיה ורה הועלתה ביקורת לא מעטה לגבי הקריטריונים האבחנתיים. הביקורת העיקרית קשורה לקריטריון ההמוגלובין. עבודות שונות מראות שההמטוקריט הוא ערך מדויק יותר מההמוגלובין לצורך אבחנה. כמו כן, נטען שיש לאבחן פוליציטמיה ורה גם בערכי המוגלובין נמוכים יותר, בנוכחות המוטציה JAK2V617F ושינויי מח עצם אופייניים. הסיבה העיקרית לאבחון מצבים אלו, המכונים היום "פוליציטמיה ורה סמויה" היא הנטייה המוגברת של חולים אלו לסיבוכי מחלה דומים לחולים בפוליציטמיה ורה כפי שמאובחנת כיום, הן סיבוכים טרומבוטיים והן התמרה מאוחרת למיאלופיברוזיס ו- AML. ]6[ קריטריונים מעודכנים לאבחון פוליציטמיה ורה לפי ארגון הבריאות העולמי צפויים להתפרסם במהלך תסמינים רבים מחולי פוליציטמיה ורה אינם סובלים מתסמיני מחלה, והאבחנה נעשית כאשר נצפה המוגלובין גבוה בבדיקת שגרה. ייתכנו תסמינים בלתי ספציפיים כמו כאבי ראש, חולשה, עייפות והפרעות חולפות בראייה. תיתכן אי-נוחות בטנית, בעיקר בבטן שמאל עליונה במקרים בהם הטחול מוגדל. שכיח גרד כללי, שלעתים מוחמר לאחר מקלחת חמה. אריתרומללגליה היא תופעה נדירה יחסית המתבטאת בתחושת שריפה/כאב, חום ואודם בקצות הגפיים ומיוחסת לחסימת כלי דם קטנים על ידי טסיות הדם. אף על פי שהמחלה נחשבת לא-תסמינית, בשנים האחרונות מתחזקת ההבנה שאף שהחולים במחלות המיאלופרוליפרטיבית סובלים מתסמינים שאינם ספציפיים, הרי ש"עומס הסימפטומים" עשוי להיות משמעותי ולהפריע בחיי ביומיום. דירוג תסמינים ספציפי למחלות אלו,,MPN-SAF-TSS מצא שהמחלה עם עומס התסמינים הגדול ביותר היא 59

62 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מיאלופיברוזיס, והבאה בדירוג היא פוליציטמיה ורה ]7, 8[. סולם התסמינים תורגם גם לעברית וניתן להשתמש בו להערכת תגובת התסמינים לטיפולים שונים. תופעות טרומבוטיות פוליציטמיה ורה כרוכה בשיעור מוגבר של מאורעות טרומבוטיים ביחס לאוכלוסייה הכללית. שכיחות היתר כוללת חסימה של כלי דם עורקיים גדולים וקטנים, חסימות ורידיות וחסימה של כלי דם שכיחים פחות, כמו כלי הדם הבטניים, למשל תסמונת Budd Chiari והוורידים המוחיים Sinus(.)vein thrombosis קיים מתאם ישר חיובי בין רמת ההמוגלובין ושכיחות מאורעות טרומבוטיים, אך מנגנון הטרומבוזיס מורכב וקשור גם לשפעול יתר של טסיות הדם, תאי הדם הלבנים ותאי האנדותל ]9[. פוליציטמיה ורה כרוכה גם בנטיית יתר לדמם. שכיחות יתר של דמם ממערכת העיכול יוחסה בעבר למינונים גבוהים של אספירין שניתנו כטיפול למניעת טרומבוזיס. בבדיקת תפקודי טסיות ניתן למצוא הפרעות אגרגציה שונות, אך לא נמצא קשר ברור בין הפרעות אלו לנטייה קלינית לדמם. באופן פרדוקסלי, מספר טסיות גבוה מאוד )מעל 1,000,000-1,500,000 לליטר( עשוי להעלות הסיכון לדמם במנגנון של תסמונת פון-וילברנד נרכשת )ספיחה לטסיות של המולטימרים הגדולים של פקטור פון-וילברנד(. טיפול בפוליציטמיה ורה המטרה העיקרית בטיפול בפוליציטמיה ורה היא הקטנת הסיכון למאורעות טרומבוזה. עבודה פרוספקטיבית רנדומלית גדולה הראתה יתרון לטיפול באספירין במינון נמוך בהקטנת שיעור הסיבוכים הטרומבוטיים ומוות מסיבות קרדיו-וסקולריות, ולכן מקובל לתת לכל החולים טיפול במינון קטן של אספירין, עד 100 מ"ג ליום, בהיעדר קונטראינדיקציה ]10[. עבודה פרוספקטיבית חשובה שפורסמה לאחרונה הראתה יתרון להורדת ההמטוקריט מתחת ל- 45% במניעת אירועי טרומבוזה גדולים ומוות קרדיו-וסקולרי לעומת ערכי המטוקריט גבוהים יותר, ולכן זהו הסף אליו נכוון בטיפול היום ]11[. סוג הטיפול המכוון להורדת ההמטוקריט נגזר מרמת הסיכון לטרומבוזה. גורמי הסיכון המקובלים ביותר הם גיל מעל 60 שנים ומאורע טרומבוטי קודם. בחולי פוליציטמיה ורה ללא אחד מגורמי הסיכון )סיכון טרומבוטי נמוך( ניתן לטפל על ידי הקזות דם תקופתיות. בנוכחות אחד מגורמי הסיכון )סיכון טרומבוטי גבוה( יש צורך בטיפול תרופתי להורדת ההמטוקריט. התרופה המקובלת לטיפול היא הידרוקסיאוריאה Hydrea( )Hydroxyurea, - אנטי-מטבוליט בעל אפקט מדכא של ייצור תאי דם מהשורה המיאלואידית. תרופות אחרות שניתנות בחולים שאינם יכולים לסבול את הטיפול או בתגובה בלתי מספקת לטיפול, כוללות אינטרפרון אלפא alfa,( Interferon,)Roferon-A או תכשיר שעבר פגילציה, בצעירים, וכלורמבוציל Chlorambucil,( )Melphalan, Alkeran( או מלפלן )Leukeran במבוגרים. מעכב JAK2 המאושר לטיפול במיאלופיברוזיס, רוקסוליטיניב Ruxolitinib,(,)Jakavi אושר לאחרונה על ידי ה- FDA כטיפול בחולי פוליציטמיה עם עמידות או חוסר סבילות לטיפול בהידרוקסיאוריאה. סיבוכים מאוחרים של המחלות המיאלופרוליפרטיביות כוללים התמרה למיאלופיברוזיס וללוקמיה חריפה. סיבוכים אלו כרוכים במרבית המקרים ברכישה של הפרעות מולקולריות נוספות פרט למוטציה.JAK2V617F מיאלופיברוזיס לאחר פוליציטמיה ורה מדווח ב % לאחר 10 שנים וב- 14-6% לאחר 15 שנות מחלה, והתמרה ל- AML ב % לאחר 10 שנים וב % לאחר 15 שנות מחלה ]12[. השיעורים הגבוהים יותר בעבודות ישנות קשורים גם לטיפולים תרופתיים שהיו מקובלים בעבר, המוכרים היום כלויקומוגנים, כמו פוספור רדיואקטיבי )P32(. למרות המחקר הרב במחלות אלו, לא הוכח עד היום טיפול יעיל כלשהו המונע את התפתחות הסיבוכים המאוחרים הללו. סיכום פוליציטמיה ורה היא מחלה גידולית המונעת על ידי טירוזין קינאז משופעל. למרות היותה מחלה קלונלית, המחלה מאופיינת בעיקר בנטייה מוגברת לסיבוכים טרומבוטיים, ולכך מכוון גם הטיפול המקובל כיום. מחקר ענף מתקיים במטרה למצוא טיפולים יעילים שיקטינו גם את שכיחות הסיבוכים המאוחרים. 1. Swerdlow SH CE, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon: IARC Press; Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet Mar 19-25;(9464): James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature Apr 28;434(7037): Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gainof-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med Apr 28;352(17): Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell Apr;7(4): Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. Masked polycythemia vera (mpv): results of an international study. Am J Hematol Jan;89(1): Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M, et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs). Cancer Jan 1;109(1): Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood Jul 14;118(2): Falanga A, Marchetti M. Thrombotic disease in the myeloproliferative neoplasms. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012: Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med Jan 8;350(2): Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med Jan 3;368(1): Cerquozzi S, Tefferi A. Blast transformation and fibrotic progression in polycythemia vera and essential thrombocythemia: a literature review of incidence and risk factors. Blood Cancer J Nov 13;5:e Schafer AI. Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia. lood Jun 1;107(11): רשימת ספרות 60

63 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות מיאלופיברוזיס ראשונית ד"ר מאיר פרייס מנהל המכון ההמטולוגי, מרכז רפואי כרמל, חיפה הקדמה מיאלופיברוזיס ראשונית Primary( )Myelofibrosis הינה אחת מקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות הכרוניות שהן שליליות לטרנסלוקציה.BCR-ABL1 קבוצת מחלות זו מתאפיינת בריבוי תאי גזע המטופויטיים חד-שבטיים,)clonal( הגורמת להגדלת איברים, אנמיה, טרומבוציטופניה ותמונת דם המתאפיינת בהימצאות תאים צעירים.)leukoerythroblastic( במיאלופיברוזיס ראשונית נוצר שינוי בתאי הגזע הפוגע ביכולת לייצר את תאי הדם התקינים. מיאלופיברוזיס ראשונית היא המחלה הפחות השכיחה בקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות ומאובחנת בכ- 50 עד 100 אנשים בישראל מדי שנה. מיאלופיברוזיס מאובחנת בעיקר בעשור השביעי לחיים, ורק מיעוט מהחולים מאובחן מתחת לגיל 50. נדיר מאוד לאבחן את המחלה בילדים. התייצגות קלינית התסמין העיקרי שחולי מיאלופיברוזיס ראשונית מתלוננים עליו הוא עייפות קיצונית המתרחשת בקרוב לשני שלישים מהחולים. במחצית מהחולים ישנם תסמינים הנובעים מהגדלת הטחול. כרבע מהחולים מתלוננים על היעדר תיאבון וירידה במשקל. לעתים החולים מתלוננים על חום נמוך, כאבי עצמות, גרד והזעות לילה. התסמינים הללו עלולים להחמיר עם הזמן, ומעקב אחר התסמינים לאחר התחלת הטיפול מהווה מדד ליעילות הטיפול. כשליש מהחולים אינם מתלוננים כלל על תסמינים, והמחלה מתגלית במהלך בירור שנעשה עקב טחול או כבד מוגדלים או בירור שנעשה עקב ספירות דם שאינן תקינות. הגדלת הטחול הינה אחד מהאירועים המשמעותיים ביותר המתרחש בחולים עם מיאלופיברוזיס ראשונית. הגדלת הטחול מתרחשת ככל הנראה עקב מעבר של רקמה המטופויטית ממח העצם לטחול. התסמינים הנובעים מהגדלת הטחול הם בעיקר כאב בבטן שמאלית עליונה שלעתים מקרין לכתף שמאל, וכן תחושת מלאות בבטן ותחושת שובע מוקדמת הגורמת לירידה בכמות המזון וירידה במשקל. גודל הטחול מהווה מדד משמעותי בעת הערכה של הטיפול למיאלופיברוזיס. פרט להגדלת טחול במחצית מהחולים יש גם הגדלת כבד שלעתים מלווה בעלייה בלחץ הדם במערכת הפורטלית. כתוצאה מכך יש סיכון מוגבר להיווצרות דליות בוושט, דימומים ומיימת. לעתים קרובות מתרחש תהליך של יצירת תאי דם והבשלתם ברקמות מחוץ למח העצם hematopoiesis(.)extramedullary התהליך הזה יכול להתרחש בכל איבר בגוף ולגרום להגדלתו בדיוק כפי שמתרחש בטחול או בכבד. בחלק מהמקרים התהליך מתרחש בחללים בגוף ומתאפיין על ידי יצירת נוזל, לדוגמה נוזל מיימת. פרט לכבד ולטחול, בחלק ניכר מהמקרים התהליך הזה מתרחש סביב חוליות עמוד השדרה ובלוטות לימפה. הפרעה בספירות הדם אופיינית למחלה זו. ההפרעה נגרמת כתוצאה מהיווצרות רקמת הצלקת )Fibrosis( במח העצם, הגורמת להפחתת האזורים שבהם יכולה להתרחש הבשלה תקינה של תאי הדם. הפגיעה בתאי הגזע גורמת לירידה בייצור תאי הדם, ובמקביל הגדלת הטחול גורמת לכליאה ולהרס מוקדם של תאי דם תקינים. אנמיה )ירידה בהמוגלובין( קיימת במרבית החולים, ולכן חלק ניכר מהם נזקק בשלב מסוים לקבלת עירויי דם. לעומת האנמיה, בחלק מהחולים ההתייצגות הראשונית יכולה לכלול דווקא עלייה בספירה הלבנה או בטסיות הדם. בחלק מהמקרים התאים הלבנים הינם תאים צעירים ולא בשלים. אולם עם התקדמות המחלה חלה ירידה בספירת הכדוריות הלבנות וירידה בספירת הטסיות. האבחנה על אף העובדה שההתייצגות הקלינית בחלק מהמקרים מרמזת על האבחנה של מיאלופיברוזיס, את האבחנה עצמה עושים אך ורק על ידי ביופסיית מח עצם. תמונת מח העצם האופיינית למחלה כוללת נוכחות של רקמת צלקת. רקמת הצלקת מלווה לעתים קרובות במבנה לא תקין של התאים המייצרים את מרכיבי הדם ובמיוחד המגהקריוציטים )Megakaryocytes( - התאים המייצרים את טסיות הדם. הקריטריונים לאבחנה נקבעו על ידי ארגון הבריאות העולמי, והם כוללים את התמונה האופיינית בביופסיית מח העצם, נוכחות של שינויים גנטיים ייחודיים, בדיקות מעבדה אופייניות וטחול מוגדל. בחלק מהמקרים ניתן לזהות שינוי גנטי פתולוגי בתאי הדם. השינוי השכיח ביותר הוא מוטציה בגן ל- JAK2 )60% מהחולים(. מוטציות שכיחות נוספות שתוארו במחלה זו כוללות Calreticulin 25-20%( מהחולים(, )5% MPL מהחולים(. ההבנה של הבסיס המולקולרי למחלה העמיקה בשנים האחרונות, וכך גם הבנת המשמעויות של השינויים שנמצאו מבחינת התגובה לטיפול והתקדמות המחלה. כיום זוהו מוטציות 61

64 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה נוספות בעלות חשיבות רבה בהבנת מהלך המחלה, כגון.ASXL1, IDH1/2, EZH2 הימצאות מוטציה באחד מהגנים הללו מלמדת על מחלה בדרגת סיכון גבוהה ]1[. חשוב לציין, כי נוכחות רקמה צלקתית במח העצם אינה בהכרח מעידה על מיאלופיברוזיס או על בעיה המטולוגית ראשונית. מצבים אחרים בהם ניתן לראות נוכחות של רקמה צלקתית כוללים מחלות אוטואימוניות, יתר לחץ דם ריאתי, מחלת כליות, וגרורות עקב מחלה ממאירה אחרת למח העצם. הגדרת מטרות הטיפול ואפיון המחלה כיום השתלת מח עצם מתורם זר transplant( )Allogeneic stem cell הינה האפשרות היחידה לרפא את המחלה. כל שאר הטיפולים המוצעים אינם מרפאים את המחלה אלא מאפשרים הקלה של התסמינים מהם סובלים החולים. שיחה עם המטופל ובני משפחתו בשלב הזה חיונית על מנת להגדיר את מטרות הטיפול ומה ניתן יהיה להשיג בכל אחת מהדרכים המוצעות. בשלב הזה יש צורך לבצע גם הערכה של מידת הסיכון מהמחלה Stratification(.)Risk כלי מרכזי בהערכה הוא ה DIPSS Dynamic International( )Prognostic Scoring System )טבלה מס'.)1 כלי נוסף, שמביא בחשבון גם את השינויים הציטוגנטיים, הוא ה- DIPSS plus )טבלה מס 2( ]2[. הטיפול במחלה בדרגת סיכון נמוכה risk( )low קבוצת החולים הללו כוללת חולים המוגדרים עם 0-1 plus, DIPSS וללא מוטציות בגנים בעלי סיכון גבוה EZH2(.)ASXL1, IDH1/2, בחולים ללא תסמינים ניתן להמשיך במעקב קליני ומעבדתי אחת לכמה חודשים. כאשר החולים הללו מפתחים תסמינים סיסטמיים, צורך במתן מוצרי דם או תסמינים הנובעים מגודל הטחול, יש צורך לשקול מתן טיפול. בחולים סימפטומטיים בדרגת סיכון נמוכה, מטרת הטיפול היא לשפר את איכות החיים טבלה מס 1 טבלה מס 2 ולהימנע מתופעות לוואי לא רצויות מהטיפול עצמו. בחולים אלו הטיפול המועדף הוא עם הידרוקסיאוריאה Hydrea( )Hydroxyurea, ומטרתו להקטין את גודל הטחול ולטפל בתסמינים הסיסטמיים. טחול מוגדל יכול להוות גורם משמעותי בתסמיני המחלה. כריתת טחול אפשרית במטופלים שבהם הטחול גורם לכאב ניכר, לאוטמים חוזרים בטחול, לאנמיה או לטרומבוציטופניה משמעותיים או ליתר לחץ דם פורטלי. התמותה מניתוח כריתת טחול בחולים אלו משמעותית - 10% - כך גם התחלואה לאחר הניתוח. יש לציין, כי כריתת הטחול גורמת לשיפור מסוים בתסמיני המחלה, אבל בחלק מהחולים תתפתח הגדלה של הכבד )20%(. כריתת טחול לא השפיעה על משך חיי החולים. הקרנה של הטחול עשויה להקל באופן זמני את התסמינים למשך כמה חודשים, והיא Criteria Age >65 Leukocyte count >25,000/microL Hemoglobin <10 g/dl Circulating blast >1% Constitutional symptoms Criteria DIPSS low risk DIPSS Intermediate-1 risk DIPSS Intermediate-2 risk DIPSS High risk Unfavorable Karyotype Platelet count <100,000/microL Anemia requiring transfusion Point Point 1 point 1 point 2 points 1 point 1 point 0 point 1 point 2 points 3 points 1 point 1 point 1 point Score Score 0 points - low risk 1 to 2 points Intermediate-1 risk 3 to 4 points Intermediate-2 risk 5 to 6 points High risk Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol Feb 1; 29(4): [2] 0 points - Low risk 1 point Intermediate-1 risk 2 to 3 points Intermediate-2 risk 4 to 6 points High risk Survival (Med) 15.4 years 6.5 years 2.9 years 1.3 years Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol Feb 1; 29(4): [2] מתאימה לחולים שאינם מועמדים לניתוח עקב סיכון ניתוחי מוגבר. השתלת מח עצם מתורם זר בחולים בדרגת סיכון נמוכה גרמה לעלייה בתמותה של -30, 20% כאשר השוו את אחוז החולים שנשארו בחיים לאחר חמש שנים למטופלים שקיבלו טיפול להקלת התסמינים. לכן השתלת מח עצם בחולים אלו אינה מומלצת ]3[. הטיפול במחלה בדרגת סיכון בינונית עד גבוהה )Int-high risk( על פי ה- plus,dipss חולים בדרגת סיכון בינונית עד גבוהה חיים בממוצע פחות משלוש שנים. לכן בחולים אלו עולות אפשרויות טיפוליות נוספות, כגון השתלת מח עצם מתורם.)Allogeneic( 62

65 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות הדגימו יעילות מסוימת במחקרים קליניים. אחת התרופות המעניינות ביותר הנבדקת כעת במחקרים קליניים היא האימטלסטאט )Imtelstat( שגורמת לעיכוב האנזים טלומראז.)Telomerase( בשבעה חולים מתוך 33 שטופלו בתרופה זו באופן ניסיוני הייתה נסיגה של המחלה, ובארבעה מתוכם הייתה נסיגה מלאה של המחלה ]5[. ייתכן כי תרופה זו, כמו תרופות אחרות הנמצאות בשלבי פיתוח, תהווה את השינוי המיוחל לו אנו מצפים בטיפול במחלה זו. 1. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutation-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014; 28: Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol Feb 1;29(4): Kroger N, Giorgino T, Scott BL, et al. Impact of allogeneic stem cell transplant on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis. Blood May 21;125(21): Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med Mar 1;366(9): Tefferi A, Laso T, Begna KH, et al. A pilot study of the telomerase inhibitor Imtelistat for myelofibrosis. N Engl J Med Sep 3;373(10): השתלה אלוגנאית היא האפשרות היחידה להגיע לריפוי בקבוצת חולים זו, אולם במחיר של תחלואה ותמותה משמעותיים הנובעים מההשתלה עצמה. בחולים מעל גיל 45 בדרך כלל משתמשים בפרוטוקול כימותרפי מכין בדרגת עצימות נמוכה יותר conditioning(.)reduced intensity השתלת מח עצם בקבוצת חולים אלו הקטינה את התמותה ב % כאשר השוו את אחוז החולים שנשארו בחיים לאחר חמש שנים למטופלים שקיבלו טיפול סימפטומטי בלבד )ללא מעכב.)JAK2 עם זאת, גם לאחר השתלת מח עצם מתורם זר ההישרדות הממוצעת לאחר חמש שנים היא כ %. הגורמים שנמצאו ככאלה המיטיבים עם התוצא הסופי של ההשתלה היו: השתלה מתורם שהוא קרוב משפחה, מחלה שנמצאת בשלב כרוני, גיל מתחת ל- 55, גברים שעברו כריתת טחול. במטופלים סימפטומטיים שאינם מועמדים להשתלה ניתן להשתמש במעכב JAK2 רוקסוליטיניב Jakavi(.)Ruxolitinib, בעבודות רחבות היקף נמצא כי השימוש ברוקסוליטיניב גרם לירידה משמעותית בגודל הטחול )כ- 40% מהמטופלים(, שיפור בתסמינים הסיסטמיים ושיפור באנמיה. חשוב לציין כי התגובה לרוקסוליטיניב לא הייתה תלויה בנוכחות המוטציה בגן.JAK2 אף שבחלק ניכר מהמטופלים הייתה תגובה לטיפול ברוקסוליטיניב, שכללה הקטנת הטחול והפחתה בתסמיני המחלה, לא נרשם שינוי משמעותי בתמונת מח העצם. לעומת זאת, מעקב ארוך טווח אחר המטופלים ברוקסוליטיניב במחקרים אלו הדגים ירידה בתמותה בהשוואה לטיפול אחר )פרט להשתלת מח עצם( ]4[. מעבר ללוקמיה חריפה המעבר ממיאלופיברוזיס ללוקמיה חריפה מתרחש בכ % מהחולים עם מיאלופיברוזיס ראשונית בעשור הראשון לאחר האבחנה. עקב התמונה הייחודית של מח העצם קשה לעתים לגלות את העיתוי המדויק שבו התרחשה ההתמרה ללוקמיה. הפרוגנוזה של חולים שבהם התרחשה ההתמרה ללוקמיה היא גרועה ביותר, ויש קושי רב במציאת טיפול אפקטיבי שיגרום לנסיגה של המחלה. טיפולים חדשים תובנות חדשות והבנה מעמיקה יותר של תהליך המחלה גרמו לפיתוח טיפולים ניסיוניים, שחלקם רשימת ספרות 63

66 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה טרומבוציטמיה ראשונית - אבחנה, גישה וטיפול ד"ר אנה גורביץ, ד"ר ורד סתוי המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, אוניברסיטת בן גוריון מבוא טרומבוציטמיה ראשונית - )ET( Essential - Thrombocythemia היא חלק מקבוצת מחלות מיאלופרולפרטיביות השליליות לטרנסלוקציה.BCR-ABL בקבוצה זו נכללות גם המחלות פוליציטמיה ורה )PV( וכן )MMM( Myeloid Metaplasia with Myelofibrosis מחלות אלה מאופיינות בשגשוג חד-שבטי של תאי השורה המיאלואידית במח העצם ]1[. ET היא מחלה כרונית שהביטוי העיקרי שלה הוא עלייה במספר הטסיות בדם כתוצאה משגשוג בלתי מבוקר של מגהקריוציטים במח העצם. לעתים יש גם עלייה במספר כדוריות הדם הלבנות וכן הגדלת כבד וטחול. בחלק ניכר מהמקרים של ET ניתן למצוא מוטציות בגנים Calreticulin, Januse kinase 2 ו-) MPL ( )CALR( )JAK2V617F(.Myeloproliferative leukemia - virus oncogene עם זאת, בכ- 20% מהמקרים לא ניתן לזהות אף אחת מהמוטציות ]2[. סיכון משמעותי ב- ET הוא אירוע טרומבואמבולי. הסיכון לפקקת עולה בקרב חולים מעל לגיל 60 ובקרב חולים בעלי היסטוריה של פקקת. מחקרים הראו שמוטציה ב- JAK2 וגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מעלים גם הם את הסיכון לפקקת ]4[. גורמים המשפיעים לרעה על משך ההישרדות בחולי ET הם גיל מעל 60, ריבוי תאי דם לבנים )מעל ל- 15,000 ( והיסטוריה של פקקת ]5[. המטרה העיקרית של הטיפול ב- ET היא מניעת סיבוכים,בעיקר סיבוכים טרומבואמבוליים ודמם. הטיפול באספירין מומלץ בכל החולים בהם אין נטייה לדמם. בחולים בסיכון גבוה לסיבוכים טרומבואמבוליים מומלץ גם לתת טיפול ציטורדוקטיבי. הטיפול ההתחלתי המקובל הוא הידרוקסיאוריאה Hydroxurea,( )Hydrea או אנגריליד.)Anagrelide( במקרים מסוימים ניתן לטפל באינטרפרון. טיפול במעכבי JAK2 הוא טיפול חדשני היעיל במקרים העוברים טרנספורמציה למיאלופיברוזיס. אבחנה האבחנה של ET מבוססת על ההגדרות של הארגון בריאות העולמי )WHO( משנת 2008, הכוללות ארבעה קריטריונים: 1.1 רמת טרומבוציטים מעל ל פרוליפרציה בעיקר של מגהקריוציטים עם מורפולוגיה בולטת של תאים בוגרים וגדולים במח העצם. 3.3 החולה לא עומד בקריטריונים של WHO למחלה מיאלופרוליפרטיבית אחרת. JAK2V617F4.4 או סמן קלונלי אחר חיובי או ללא עדות לטרומבוציטוזיס משני. אתיולוגיה במרבית החולים ב- ET העלייה ברמת הטרומבוציטים אינה נובעת מגירוי על ידי פקטור הגדילה - טרומבופואטין )TPO( או ממוטציה ברצפטור לפקטור זה.)c-Mpl( עם זאת, יש לציין כי רמת ה- TPO הינה בגדר הנורמה או מעט גבוהה מכך על אף רמת הטרומבוציטים הגבוהה, אולם רמה זו היא ביטוי לחוסר רגולציה ולא עומדת בבסיס הפתוגנזה. מספר מוטציות עשויות להיות מעורבות ב- ET. המוטציה JAK2V617F היא השכיחה ביותר וניתן למצוא אותה ב % מהחולים. מוטציה זו גורמת לשפעול יתר של JAK2 הגורם לפוספורילציית סובסטרטים וכתוצאה מכך לעלייה ברמת הציטוקינים. מוטציה זו קיימת בשכיחות גבוהה )של כ- 95% ( בקרב חולים עם.PV מוטציה נוספת היא בגן (CALR( Calreticulin הממוקמת ב- 19p13.2. שכיחות המוטציה היא 25-20% בקרב חולי,ET לעומת חולי פוליציטמיה ורה בקרבם מוטציה זו נדירה. ה- CALR הינו חלבון הקושר סידן הממוקם בעיקר באנדופלסמטיק רטיקולום אך גם באברוני תא אחרים. מוטציה נוספת הינה ברצפטור לטרומבופואטין,)c-Mpl( וניתן למצוא אותה רק בכ- 10% מהמקרים שאינם משפחתיים. בכ- 20% מהחולים לא ניתן למצוא כל מוטציה. אפידימיולוגיה היארעות ET היא כ- 2.5 מקרים חדשים ל- 100,000 איש בשנה. בחלק מהסדרות קיימת שכיחות יתר בנשים. גיל האבחנה החציוני הינו 60, וכ- 20% מהמקרים מאובחנים לפני גיל 40. לקרובי משפחה של חולים ב- MPN, ובכללם,ET הסיכון ללקות ב- MPN גדול פי 7-5. בקרב ילדים המחלה נדירה מאוד, ושיעור ההיארעות השנתי הינו כ מקרים למיליון ילדים עד לגיל

67 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות ביטוי קליני גילוי ET הוא לרוב מקרי. כ- 80% מהחולים הם ללא תסמינים בעת האבחנה, ומחלתם מתגלה בעת ביצוע ספירת דם שגרתית. בקרב החולים בעלי התסמינים, התסמינים השכיחים הם מאורעות טרומבוטיים או דימומים. תסמינים נוירולוגיים שכיחים אף הם, ובהם כאב ראש, פרסטזיות של הגפיים ו- TIA. מרבית המאורעות הטרומבוטיים הם מיקרו- וסקולריים, אולם עשויה להיות גם מעורבות של כלי דם גדולים. מאורעות מיקרו-וסקולריים בגפיים עלולים לגרום לכאב ותחושת חום ואף לפגיעה נמקית וכן לאריתרומללגיה - כאב שורף ואודם בגפיים המופיע בצורה א-סימטרית. קור והרמת הגפיים מפחיתים את התסמינים, וחום מחמיר אותם. בהמשך עלול להופיע קילוף עור ואף נמק. מאורעות קורונריים או TIA עשויים להקדים או להתרחש במקביל לאריתרומללגיה. פגיעה מקרו-וסקולרית עשויה להתבטא בעיקר בגפיים התחתונות, העורקים הכליליים וכן עורק הכליה. בחלק מהמטופלים היארעות של טרומבוס בווריד ההפטי מתבטאת בסינדרום.Budd Chiari דימומים ממאורעות טרומבוטיים הם שכיחים פחות %. מערכת העיכול היא המקום השכיח לאירועי דמם. אתרי דימום אפשריים נוספים הם העור, החניכיים, המפרקים וכן דימומים מוחיים. לרוב, דימומים אינם מהווים סכנת חיים, ולעתים המטופלים נזקקים לתמיכת מנות דם. בכ- 40% מהמטופלים קיימת הגדלה של הטחול, ובכ- 20% קיימת הגדלת כבד. בקרב מטופלים שקיימת אצלם התקדמות ל- Myelofibrosis,(MF) שיעור הגדלת הכבד והטחול עולה. שיעור ההפלות גבוה יותר בקרב מטופלות עם,ET ועומד על כ- 40%, ובהן גם הפלות מאוחרות. חלק מההפלות המאוחרות מתרחשות על רקע אוטמים שלייתיים, עם זאת ET אינה מהווה התוויית נגד להיריון. רמת הטסיות לא מהווה גורם פרוגנוסטי להצלחת היריון. גורמי סיכון לטרומבוזיס ודימום במחקר בינלאומי ]6[ נכללו 891 חולי ET עם מעקב חציוני של 6.2 שנים. 109 חולים )12%( חוו פקקת, מתוכם פקקת עורקית ב- 79 חולים ופקקת ורידית ב- 37 חולים. בניתוח רב-משתני, גורמים שניבאו פקקת עורקים כללו גיל מעל 60, היסטוריה של פקקת בעבר וגורמי סיכון למחלת לב איסכמית וכלי דם כדוגמת עישון, יתר לחץ דם וסוכרת. גורמים נוספים היו ריבוי תאי דם לבנים מעל /ליטר ונוכחות של.JAK2V617V הגורם היחיד שנמצא מעלה סיכון לפקקת ורידית הוא מין זכר. לאחרונה פורסם שנוכחות של מוטציה מסוג CALR קשורה בשכיחות נמוכה יותר של אירועים טרומבוטיים ]7[. גורם הסיכון העיקרי לדמם הוא רמת טסיות מעל ל- 1,500,000. האתיולוגיה לדימום הינה היווצרות חסר בפקטור.)VWF( Von Willebrand הסיבה היא הצטברות הפקטור על גבי הטסיות ופירוק המולטימרים הנוצרים על ידי - ADAMTS13 תהליך הגורם, כאמור, לחסר נרכש של הפקטור ]8[. טיפול טיפול באספירין מומלץ בכל חולי,ET אם אין התוויית נגד לטיפול זה. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר רטרוספקטיבי שבדק מתן אספירין לחולי ]9[. PV הטיפול אינו מומלץ בחולים בעלי סיכון גבוה לדמם, כלומר אם רמת הטסיות מעל ל- 1,000,000 שבהם נמצאה רמת VWF נמוכה. בכל החולים מומלץ להפחית גורמי סיכון למחלות קרדיו-וסקולריות )הפסקת עישון, איזון סוכרת ויתר לחץ דם וטיפול בדיסליפידמיה(. בחולים בסיכון נמוך לאירוע טרומבוטי אין צורך בטיפול ציטורדוקטיבי להפחתת מספר הטרומבוציטים, אלא אם מספרם גבוה באופן קיצוני, או שהחולים סובלים מתסמינים הקשורים בטרומבוציטוזיס. טיפול באספירין יעיל בהקלת תסמינים ווזומוטורים הקשורים בפגיעה בכלי דם קטנים ומאופיינים בכאבי ראש, סחרחורת, תסמינים נוירולוגיים חולפים, טיניטוס, נימול ואריתרומיללגיה. טיפול בחולים בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס בחולים בסיכון גבוה לאירוע טרומבוטי יש לתת טיפול ציטורדוקטיבי במטרה להפחית את מספר הטרומבוציטים ולהוריד את הסיכון לטרומבוזיס. במחקר שפורסם ב- NEJM ב על ידי Cortelazzo וחבריו, 114 חולי,ET מרביתם בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס, עברו חלוקה אקראית לטיפול בהידרוקסיאוריאה או מעקב בלבד. לאחר 27 חודשי מעקב שיעור הסיבוכים הטרומבוטיים בזרוע הטיפול היה 3.6% לעומת 24% בזרוע המעקב ]10[. שני מחקרים אקראיים השוו את הטיפול בהידרוקסיאוריאה מול אנגריליד בחולי ET בסיכון גבוה: במחקר שפורסם ב- NEJM בשנת 2005 נכללו 809 חולים שטופלו באספירין ובנוסף בהידרוקסיאוריאה או באנגרליד. בקרב החולים שטופלו בהידרוקסיאוריאה נמצא סיכון מופחת לפקקת עורקים, דימום משמעותי והתקדמות לפיברוזיס. לעומתם בקרב מטופלי האנגריליד הסיכון לפקקת ורידית היה נמוך יותר. שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי היה בזרוע האנגריליד ]11[. מחקר שפורסם ב- BLOOD בשנת 2013 השווה בין 259 חולים שטופלו בהידרוקסיאוריאה או אנגריליד לזמן מעקב כולל של 730 שנות מטופל. לא נמצא הבדל משמעותי בין שתי קבוצות המטופלים מבחינת שיעור מקרי פקקת עורקים, פקקת ורידים, אירועי דמם קל, שיעורי הפסקת טיפול או שיעורי חוסר תגובה. מקרי התמרה ללוקמיה או שינויים פיברוטיים לא דווחו ]12[. טיפולים נוספים אינטרפרון אינטרפרון אלפא A( )Interferon alpha 2B, Intron עשוי להיות יעיל כטיפול בטרומבוציטוזיס. מינון 65

68 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מקובל הוא 3 מיליון יחידות בהזרקה תת-עורית שלוש פעמים בשבוע. הטיפול יעיל גם בהפחתת גרד והקטנת גודל הטחול. בשני מחקרים נבדק הטיפול ב- Pegylated interferon הניתן פעם בשבוע באוכלוסיית חולים מעורבת שכללה חולי ET וחולי.PV בשתי קבוצות החולים דווח על הפוגה המטולוגית של עד 80% מלווה בירידה ברמה המולקולרית של.JAK2V617F ב- 10-5% מהמקרים הושגה הפוגה מולקולרית מלאה ]13[. במחקר שפורסם ב- Oncol J Clin ב דווח על מעקב אחר 77 חולים למשך זמן חציוני של 21 חודשים. ב- 76% מהמטופלים הושגה הפוגה המטולוגית. הרוב המכריע של המטופלים )96%( סבלו מתופעות לוואי, אולם רק בקרב 22% גרמו תופעות הלוואי להפסקת הטיפול ]14[. יש צורך במחקרים מבוקרים כדי להעריך את יעילות הטיפול באינטרפרון ביחס להידרוקסיאוריאה. טיפול במעכבי JAK2 הטיפול יעיל במיוחד בחולים שעברו טרנספורמציה ל- MF עם תסמינים סיסטמיים משמעותיים כגון גרד, עייפות, חולשה, כאבי עצמות וירידה במשקל. הטיפול יעיל גם במקרים של הגדלה ניכרת של הטחול. בשני המחקרים הגדולים של פאזה III הושווה הטיפול ברוקסוליטיניב Jakavi( )Ruxolitinib, לפלצבו study( )COMFORT I ולטיפול התומך המיטבי study(.)comfort II בשני המחקרים הטיפול ברוקסוליטיניב השיג ירידה משמעותית בגודל הטחול ושיפור בתסמינים קליניים. בהתאם ל- study,comfort II לאחר שלוש שנים נמצאה נסיגה משמעותית ויציבה בגודל הטחול ב- MF ברוב המכריע של החולים במחקר. הטיפול נסבל היטב בכמחצית מהמטופלים שנותרו במחקר. כן נמצאה ירידה בתמותה לעומת טיפול תומך מיטבי ]15[. פרוגנוזה במחקר שפורסם ב ב- Oncol J, Clin שכלל יותר מ- 1,100 חולי ET או PMF,Prefibrotic גורמי הסיכון לתמותה היו מורפולוגיה באבחנה המתאימה ל- Prefibrotic,PMF גיל מתקדם, היסטוריה של פקקת, ריבוי תאי דם לבנים, ואנמיה; גורמים שהשפיעו לטובה על משך ההישרדות ללא לוקמיה היו היעדר מורפולוגיה של Prefibrotic PMF והיעדרם של פקקת וטרומבוציטוזיס קיצוני )טסיות דם< 1,000,000,000( ]16[. במחקר נוסף )2007 )Leukemia, נמצא חציון הישרדות של 20 שנה בהיעדר גורמי סיכון. נוכחות שניים מתוך גורמי הסיכון )גיל מעל 60 שנים, המוגלובין מתחת לערך הנורמלי וספירת לויקוציטים מעל 15,000 לליטר( מורידים את חציון ההישרדות לתשע שנים ]17[. סיכום טרומבוציטמיה ראשונית )ET( היא מחלה מיאלופרוליפרטיבית כרונית המתאפיינת בספירת טסיות גבוהה באופן קבוע. האבחנה מבוססת על הקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי, הכוללים היסטולוגיה אופיינית במח עצם, וקיומו של סמן קלונלי המתבטא לרוב במוטציה JAK2V617F אותה אפשר לזהות ב- 50% מחולי.ET סיבוכי ET ניתנים למניעה באמצעות טיפול באספירין במינון נמוך, ואם מדובר במטופלים בסיכון גבוה, בטיפול ציטורדוקטיבי כמו הידרוקסיאוריאה או אנגרליד. הפרוגנוזה של חולי ET בעשור הראשון לאבחנה לא שונה לעומת אנשים בריאים, אך לאחר 10 שנים תוחלת החיים יורדת. חשוב לאתר גורמי סיכון לטרומבוזיס ולהתחיל טיפול בהתאם. מניעה ראשונית ושניונית של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים כגון סוכרת, יתר לחץ דם ועישון הם חלק חשוב בטיפול בטרומבוציטמיה ראשונית ]19,18[. רשימת ספרות revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5): Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6): Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T, et al. overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2014; 28(7): Kvasnicka HM, Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: the 2008 WHO classification. Am J Hematol. 2010;85(1): Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood. 2011;117(22): Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2): Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood Mar 6;123(10): Finazzi G, Carobbio A, Guglielmelli P, et al. Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia. Blood. 2014;124(16): Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low dose aspirin in PV. N Engl J Med. 2004:350(2): Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med. 1995;332(17): Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in highrisk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005;353(1): Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10): Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32): Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8): Cervantes F1, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood Dec 12;122(25): Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. J Clinl Oncol. 2011;29(23): Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2): Barbui T, Barosi G, Grossi A, et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica. 2004; 89(2): Griesshammer M. Risk factors for thrombosis and bleeding and their influence on therapeutic decisions in patients with essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost Jun;32(4 Pt 2):

69 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות השתלות מח עצם בממאירויות המטולוגיות עקרונות בסיסיים וכיוונים עתידיים 2 ד"ר רון רם, 1 פרופ' אביחי שמעוני ¹ היחידה להשתלת מח עצם, מרכז רפואי תל אביב, אוניברסיטת תל אביב ² היחידה להשתלת מח עצם, בית חולים שיבא, אוניברסיטת תל אביב מבוא השתלת מח עצם היא פעולה בעלת יכולת ריפוי פוטנציאלית למספר רב של ממאירויות המטולוגיות ומחלות המטולוגיות שאינן ממאירות. מקובל לחלק את ההשתלות לשני סוגים: 1.1 השתלת מח עצם עצמית תאי האב של החולה הם המקור לתאי האב. השתלה זו מבוצעת לאחר טיפול כימותרפי ראשוני, ולאחר השגת תגובה ראשונית של המחלה. אז מתבצע איסוף תאי אב. תאי אב אלה מוקפאים לשימוש עתידי. מטרת הטיפול המכין בהשתלה זו לגרום להרס של תאי מחלה אשר טיפול כימותרפי טרם להשתלה לא גרם להרס מספק שלהם. לפי עיקרון אונקולוגי בסיסי, ככל שמינון הכימותרפיה שיינתן גבוה יותר, כך יש סיכוי רב יותר להרס תאים סרטניים. ברם, פעמים רבות מתן הטיפול הכימותרפי מוגבל ונובע מדיכוי משמעותי וממושך של מח עצם ותופעות לואי הקשורות לדיכוי זה. מכיוון שבהשתלת מח עצם מעורה לאחר הטיפול המכין שתל המכיל תאי אב, הדיכוי של מח עצם הוא מוגבל בזמן דבר המאפשר שימוש במינונים גבוהים יותר של כימותרפיה עם או בלי קרינה. השתלת מח עצם עצמית מתבצעת לרוב בחולים עם לימפומה אשר נשנתה או הגיבה חלקית לטיפול כימי. בחולים צעירים עם לימפומה מסוג T, לימפומה מסוג Mantle cell או עם מיאלומה נפוצה, במחלות אלו מקובל לבצע השתלת מח עצם עצמית כבר לאחר קו טיפול ראשון. 2.2 השתלת מח עצם מתורם מקורם של תאי האב הוא מבן משפחה או מתורם זר. בהשתלה מסוג זה, נוסף על היתרון של טיפול במינון גבוה טרם ההשתלה, יש שימוש במערכת חיסון עם יכולת פוטנציאלית נגד התאים הממאירים. השתלה זו מתבצעת לרוב בחולים עם לוקמיה חריפה בדרגת סיכון בינונית או גבוהה או בחולים עם מחלות המטולוגיות שונות שאינן מגיבות כהלכה לטיפול כימי סטנדרטי. בשנת 2013 חצה לראשונה מספר מושתלי מח עצם בעולם את סף המיליון. רק בשנת 2014 דווחו לארגון ההשתלות האירופי )EBMT( כ- 36,500 השתלות, מהן 21,000 השתלות מח עצם עצמיות ו- 15,500 השתלות מח עצם מתורם.) במדינת ישראל מבצעים כ- 700 השתלות בשנה, מהן כ- 300 השתלות מח עצם מתורם. השתלת מח עצם היא תהליך מורכב אשר מורכב מכמה שלבים: 1.1 בחינת מקרה החולה והחלטה שבמחלתו יש יתרון להשתלת מח עצם על פני טיפולים חלופיים. במקביל, מתבצעת הערכה של מחלות הרקע של החולה ותפקוד האיברים השונים. הערכה הזאת מסוכמת ב- index Comorbidity ומהווה בסיס להחלטות טיפוליות בהמשך ]1[. 2.2 בחירת הטיפול המכין להשתלה טיפול היכול לכלול כימותרפיה, קרינה, נוגדנים או שילוב של הנ"ל. 3.3 בחירת השתל ניתן להשתמש בתאי אב שנלקחים מדם היקפי )לאחר טיפול בגורמי צמיחה,,GCSF הגורם להוצאת תאי האב ממח העצם(, ממח העצם עצמו ומחבל טבור. כאשר מדובר בהשתלה מתורם, בחירת מקור השתל מתבצעת על סמך בדיקת סיווג רקמות בדיקה של מספר חלבונים הנמצאים על קרומי התאים של התורם ושל מקבל השתל. התאמה מלאה בין חלבונים אלה קשורה גם לקליטת השתל וגם למניעת סיבוכים הקשורים בפעילות יתר של השתל. 4.4 אשפוז החולה, מתן הטיפול המכין, ביצוע ההשתלה עצמה שהיא מתן של תאי האב ישירות לווריד ומעקב אחר סיבוכים מיידיים. 5.5 שחרור החולה לביתו והמשך מעקב אמבולטורי כדי להמשיך ולנטר את התגובה לטיפול ואת תופעות הלוואי המאוחרות. בתהליך מורכב זה משתתפים אנשי צוות רבים הכוללים את צוות הרופאים המטפלים והיועצים השונים, מתאמת השתלות והמעבדה לסיווג רקמות, הצוות הסיעודי הדואג לנטר ולטפל בסיבוכים המיידיים והמאוחרים, והצוות לטיפול תומך )עובד סוציאלי, פסיכולוג, מרפא בעיסוק ופיזיוטרפיסט( להם תפקיד חשוב ביצירת מערכת תומכת. אך אל לנו לשכוח גם את התפקיד המשמעותי ביותר של החולה ומשפחתו אשר נושאים בעול הטיפול, לעתים במשך חודשים ארוכים. שילוב מוצלח בין כל הגורמים הללו תורם בצורה משמעותית להצלחת ההשתלה. הניסיונות הראשונים בביצוע השתלות מתורם בוצעו בשנות ה- 50 של המאה הקודמת. ב דיווח דונל תומס על התוצאות הראשונות של השתלות מח עצם מתורם בשישה חולים עם לוקמיה חריפה עמידה לטיפול, אשר עברו השתלת מח עצם מתורם. רק חולה אחד מתוך השישה שרד כמה חודשים, ובבדיקת מח העצם שלו נצפו תאי תורם לאורך זמן ממושך ]2[. רק לקראת סוף שנות ה- 70, כאשר הטכנולוגיה של סיווג רקמות התפתחה, ביצוע ההשתלות הפך להיות בטיחותי יותר. השתלות מח עצם בוצעו לראשונה בישראל בתחילת שנות ה- 80 בבית 67

70 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה חולים הדסה, בראשותו של פרופסור סלאבין, וכיום מבוצעות במרכזים רבים ברחבי מדינת ישראל ]3[. תרשים מספר 1 מתאר את מספרי החולים שעברו השתלת מח עצם מתורם ואת התפתחות השיטות השונות במהלך השנים. במאמר זה נסקור את העקרונות הבסיסיים וההתפתחות של כל אחד מהשלבים בביצוע ההשתלה ונסקור כיוונים עתידיים ושיטות חדשות. בחירת הטיפול המכין השתלת מח עצם עצמית - כאמור, מטרת הטיפול המכין בהשתלת מח עצם עצמית היא אחת הרס של מספר רב של תאים סרטניים. ישנם משלבים שונים של טיפול, אולם הטיפול המכין שבמרבית המרכזים מקובל לתת לחולי מיאלומה נפוצה הוא מלפלן Melphalan,( )Alkeran במינון גבוה. בלימפומה הטיפול מבוסס על פרוטוקול BEAM )קרמוסטין, אטופוסיד, סיטרבין, מלפלן(. במספר עבודות קודמות לא נמצא שפרוטוקולים אגרסיביים יותר )לדוגמה, שילוב של TBI והעלאת מינון מלפלן( שיפרו את תוצאות ההשתלה ]4[. עם זאת, במחלות כמו לימפומה של מערכת העצבים המרכזית, השתלות מח עצם עצמיות בעבר לא הראו יעילות גבוהה, אולם שילוב של תרופות חדשות, כמו תיוטפה,)Thiotepa( שיפרו בצורה משמעותית את התוצאות ארוכות הטווח ]5[. מספר קבוצות בעולם מנסות לשלב, בנוסף לפרוטוקולים הסטנדרטיים, טיפול בנוגדנים או השתלה אלוגנאית תרשים מס 1: התפתחות ומספר השתלות מח עצם מתורם ברחבי העולם ברדיואיזוטופים במהלך הטיפול המכין. נראה ששילובים אלה מיטיבים את התגובה ויש להם יתרון משמעותי, בעיקר בחולים עם תגובה חלקית לטיפול לפני ההשתלה. השתלת מח עצם מתורם מטרת הטיפול המכין בהשתלת מח עצם מתורם היא כפולה ראשית, לגרום להרס של תאי מחלה אשר טיפול כימותרפי לפני ההשתלה לא הרס. לפי עיקרון אונקולוגי בסיסי, ככל שמינון הכימותרפיה גבוה יותר, כך יש סיכוי רב יותר להרס תאים סרטניים. מכיוון שבהשתלת מח עצם מעורה לאחר הטיפול המכין שתל המכיל תאי אב, הדיכוי של מח העצם הוא מוגבל בזמן דבר המאפשר שימוש במינונים גבוהים יותר של כימותרפיה וקרינה. שנית, הטיפול המכין גורם לעיכוב פעולתם של לימפוציטים של החולה, שפעולתם קשורה בדחיית השתל. לפיכך, בהשתלה של בחור צעיר עם לוקמיה חריפה פעילה שלא הגיבה כהלכה לטיפול כימותרפי קודם, נשתמש בשתי זרועות הטיפול המכין טיפול זה יכיל גם מינוני כימותרפיה/קרינה גבוהים וגם עיכוב פעולת לימפוציטים של החולה. לעומת זאת, במטופל מבוגר שמחלתו בהפוגה מלאה ואין עדות למחלה שרידית, יש צורך בעיקר בדיכוי הלימפוציטים כדי למנוע את דחיית השתל ופחות צורך בהרס תאים ממאירים, ופעולת ההשתלה מתבססת באופן מוחלט על אפקט השתל נגד המחלה. לפיכך מקובל להפריד בין טיפול מכין שהוא מיאלואבלטיבי )גורם נזק בלתי הפיך לתאי האב במח העצם( לבין טיפול מופחת מינון השתלה לחסר השתלה חיסוני מתאום השתלות הפלואידנטיות.]6[ )RIC, Reduced intensity conditioning( פיתוח טיפולים מכינים מופחתי מינון איפשר עם השנים ביצוע השתלות מח עצם מתורם גם בגילים מבוגרים. כל חולה היום, טרם ההחלטה על הטיפול המכין, עובר הערכה של תפקוד המערכות השונות, ולפי תפקודן נקבעת עוצמת הטיפול המכין. בצורה זו ניתן לבצע השתלות מח עצם גם בחולים קשישים, מעל לגיל 70, בצורה בטיחותית וללא עלייה משמעותית בתמותה הקשורה בסיבוכי השתלה ]7,1[. מספר מחקרים רטרוספקטיביים הצביעו בעבר על האפשרות שטיפול מכין בעוצמה מלאה שקול לטיפול מכין בעוצמה מופחתת, עובדה שגרמה למרכזים רבים לעבור בצורה הדרגתית למתן טיפול מכין בעוצמה מופחתת גם לחולים צעירים ללא מחלות רקע. אולם לאחרונה הוצג מחקר אשר בו חולי לוקמיה מיאלואידית חריפה הוקצו אקראית בין סוגי הטיפולים המכינים השונים והודגמה בבירור יעילות גבוהה יותר בחולים אשר קיבלו טיפול מכין בעוצמה גבוהה ]8[. העובדה שגם לוקמיות וגם לימפומות הן פעמים רבות רגישות לקרינה, הביאה לניסיון לשלב נוגדנים מסומנים באיזוטופים רדיואקטיביים בטיפול המכין. שיטה זו מאפשרת להביא מינון גבוה יותר של קרינה לגידול עצמו, בעוד שאיברים אחרים בגוף אינם נפגעים. דוגמאות לשימוש בנוגדנים מסומנים באיזוטופים הן anti CD20 הקשור ליוד 131 טוסיטומומאב Baxxar( ) 131 I-tositumomab, או לאיבריטומומאב (Ibritumomab, Zevalin) 90 Y בחולים עם לימפומות המבטאות,anti CD20 ו- anti 131 I-labeled CD45 בלוקמיות מיאלואידיות חריפות ]11-9[. תוספת של נוגדנים נגד תאי T לטיפול המכין מאפשרת גם דיכוי והפחתת מספרם ופעילותם של תאי T בשתל. כפי שיוסבר בהמשך, לתאים אלה חשיבות רבה ביותר בהתפתחות מחלת השתל נגד המאכסן. באמצעות שימוש בנוגדנים לתאי Anti Thymocyte Globulins,( T,)ATG שימוש בנוגדן ל- CD52 )אלמטוזומאב - Mabcampath )Alemtuzumab, והוצאה מכאנית של תאי T(, cell depletion( T יש ירידה משמעותית בהיארעות וחומרת מחלת השתל נגד המאכסן 2009(.)Finke Lancet Oncology בניגוד לעבר, אז היה מקובל לחשוב שעקב דיכוי פעולת תאי T יש סיכוי מוגבר יותר להישנות מחלה לאחר השתלה, היום נראה שהסיכוי הזה זניח התחלת שימוש בהתנייה מופחתת מימון השתלת דם טבורי מוצלחת ראשונה השגת הפוגה ממחלה עם DLI השתלה מוצלחת ראשונה מתורם זר שימוש ראשון בציקלוספרין למניעת GVHD השתלה אלוגנאית ללויקמיה השתלה מוצלחת ראשונה בכלבים השתלה אלוגנאית לאנמיה אפלסטית מספר חולים דיווח ראשון על השתלה בטיפול בסרטן 68

71 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות בחירת מקור השתל השתלת מח עצם עצמית - עד לפני כ- 15 שנים מרבית ההשתלות העצמיות בוצעו עם שתל שנקצר ישירות ממח העצם. החולה היה לרוב בהרדמה מלאה עקב הפעולה הארוכה והכאב הכרוך בה. עם השימוש בגורמי צמיחה, כדוגמת,GCSF נמצא שמתן תרופות אלה גורם להזחת תאי האב ממח העצם אל הדם ההיקפי. כיום, במרבית ההשתלות המבוצעות במבוגרים, אנו מבצעים איסוף תאי אב מדם היקפי. האיסוף מתבצע באמצעות חיבור החולה למכונה אשר מסננת את תאי האב מהדם ומחזירה את יתרת הדם חזרה לגוף. פעולה זו היא פשוטה, אינה כרוכה בכאב וכמעט נטולת סיבוכים. עם זאת, במיעוט החולים, מתן GCSF בלבד אינו מאפשר הזחת תאי אב, ובמקרים אלה יש להשתמש במעכב ל- CXCR4 )פלריקספור- Plerixafor, )Mozobil חלבון הקשור בעיגון תא האב לתאי מח העצם התומכים ואכן במרבית המקרים מתן תרופה זו מסייע בהזחת תאי האב ]15[. השתלת מח עצם מתורם בחירת מקור השתל בהשתלה זו הוא מורכב. ישנם מספר אתרים גנטיים אשר נבדקים בבדיקת סיווג רקמות כדי לוודא התאמה בין החולה לתורם. התאמה זו הכרחית לשם הבטחת בטיחות ההשתלה. ישנם חמישה זוגות של אתרים כאלה, כולם מצויים על כרומוזום 6, וחלקם נמצאים בתאחיזה זה לזה. התאמה מלאה מאפשרת מצד אחד קליטת שתל מוצלחת )היעדר דחיית השתל על ידי גוף המקבל( ומצד שני מפחיתה את השכיחות ואת עוצמת מחלת השתל נגד המאכסן. התורם האידיאלי הוא תורם בו יש התאמה של 10/10 אתרים בבדיקת סיווג רקמות. איתור התורם מתבצע קודם בקרב אחאי החולה )אח או אחות( הסיכוי לאתר אח או אחות עם התאמה של 10/10 הוא 25%. במידה ולא אותר תורם בן משפחה, אנו פותחים בחיפוש בקרב המאגרים הישראליים והבינלאומיים. מאגרים אלה הם בנק של פרופילי סיווג רקמות של מיליוני מתנדבים, והסיכוי למצוא בהם תורם לחולה הוא כ- 70%. מכיוון שאתרי ההתאמה מצויים בתאחיזה יחסית הקשורה בתורשה בקרב אוכלוסיות שונות ברחבי העולם, הסיכוי למצוא תורם תלוי במידה מסוימת במוצאו של החולה. לפיכך, בקבוצות אתניות אשר אינן מיוצגות מספיק במאגרים, הסיכוי למצוא תורם מתאים יהיה נמוך יותר בהשוואה לקבוצות אתניות שכיחות המיוצגות בצורה מוגברת במאגרים. אם לא נמצא תורם זר עם התאמה מלאה, ניתן להסתפק גם בתורם זר עם התאמה של 9/10 באתרי סיווג רקמות. כאשר לא נמצא תורם זר עם התאמה מלאה ישנן מספר אפשרויות נוספות לאיתור שתל תורם )כפי שרואים בתרשים מס' 2(: 1. במידה ויש נישואי קרובים במשפחה, ניתן לבדוק את בני המשפחה הרחוקים יותר כדי לנסות ולאתר תורם מתאים נוסף. 2. תאי אב שמקורם בחבל טבור חבל הטבור עשיר בתאי אב ולפיכך זהו מקור מצוין לתאי אב. ישנם מספר בנקים של חבל טבור בארץ ובעולם. היתרון בשתל זה הוא שאין צורך בהתאמה מלאה של סיווג הרקמות בינו ובין החולה, וזאת משום ששתל זה דל ביותר בתאי T הקשורים במחלת השתל נגד המאכסן. החסרון בשתל זה הוא מספר תאי האב הנמוך, הגורם לקליטה איטית יותר של השתל ולשיעורי דחייה גבוהים יותר. כדי להתגבר על בעיה זו ניתן לבצע השתלה שמקורה משתי מנות חבל טבור או להשתמש בשיטות הגורמות להתרבות תאי האב במנה עוד לפני העירוי לגוף. בניגוד לעבר, אז השתלה זו היתה קשורה בסיבוכים משמעותיים ובתמותה גבוהה, היום השתלה זו מתבצעת בצורה בטוחה ובמרכזים מיומנים, והיא אינה כרוכה בשיעור סיבוכים גבוה יותר בהשוואה להשתלות אחרות. 3. תאי אב שמקורם בתורם עם חצי התאמה )Haploidentical( במקרה זה מדובר על שתל שמקורו בילדי החולה או בהוריו. היתרון בהשתלה זו הוא בעובדה שכמעט לכל חולה יימצא בן משפחה מתאים. בעבר היה החיסרון קשור בסיבוכי השתלה משמעותיים ובתמותה גבוהה. בשנים האחרונות, עם שינוי הטיפול המכין, ובעיקר מתן ציקלופוספאמיד Endoxan( )Cyclophosphamide, לאחר ההשתלה )ובאמצעות זאת דיכוי תאי T אלוראקטיביים שלהם תפקיד חשוב בהתפתחות מחלת השתל נגד המאכסן(, סיבוכי השתלה זו פחתו בצורה ניכרת. במרכזים מנוסים תוצאות השתלה זו דומים לתוצאות בהשתלות מתורם זר עם התאמה מלאה. עקב זמינותה הגבוהה של השתלה מסוג זה, יש מאמץ מתמשך לטייב עוד יותר את הפרוטוקולים המכינים לעירוי השתל כדי לאפשר את השימוש בהשתלה בתדירות גבוהה יותר. מחלת השתל נגד המאכסן מכל הסיבוכים הקיימים לאחר השתלת מח עצם מתורם, מחלת השתל נגד המאכסן היא הסיבוך המשמעותי ביותר הקשור הן לתחלואה והן לתמותה ]16[. בעבר הוגדרה מחלת השתל נגד המאכסן לצורותיה השונות על פי מועד הופעתה, לפני או אחרי 100 יום ממועד ההשתלה. כאשר המחלה הופיעה לראשונה לפני 100 יום היא הוגדרה "חריפה", ואילו כאשר היא הופיעה לראשונה מאוחר יותר היא הוגדרה "כרונית". הצורה הכרונית הוגדרה כמוגבלת או מפושטת על פי מידת מעורבות איברי המטרה. בשנת 2005 התכנסה ועדה של ארגון הבריאות העולמי )NIH( והגדירה מחדש את הצורות השונות על בסיס ההסתמנות הקלינית של המחלה ולא על סמך מועד הופעתה ]17[. מחלת השתל נגד המאכסן בצורתה החריפה, הפוגעת בעור, במערכת העיכול ובכבד, חולקה לשתי תתי-קבוצות קליניות: המחלה החריפה הקלאסית, כאשר ההסתמנות הקלינית הופיעה לפני יום 100, ותת-הקבוצה החריפה האחרת כאשר ההסתמנות הקלינית החריפה נמשכת 9/10 Haploidentical תרשים מס 2: אלגוריתם לחיפוש והתאמת שתל לחולה 69

72 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה,)persistent( מתלקחת מחדש )recurrent( או מופיעה לראשונה לאחר יום onset( 100.)late מחלת השתל נגד המאכסן בצורתה הכרונית חולקה אף היא לשתי תתי-קבוצות: הצורה הכרונית הקלאסית, אשר אינה מלווה בתסמיני המחלה החריפה, ללא תלות במועד התפרצותה, והמחלה המשלבת תסמינים של המחלה החריפה והכרונית ונקראת תסמונת החפיפה.)Overlap syndrome( מניעת הופעת המחלה היא העיקרון המרכזי בקביעת התוכנית הטיפולית. במרבית המרכזים מקובל לתת טיפול בשתי תרופות - מעכבי קלצינוירין, כדוגמת ציקלוספורין )Cyclosporine( או טקרולימוס) Tacrolimus )Protopic, בשילוב עם מטוטרקסט )Methotrexate( או מיקופנולט מופטיל mofetil( )Mycophenolate.]18[ למרות טיפול זה, כ % מהחולים יפתחו מחלת שתל נגד המאכסן בדרגה 2-1, וכ- 15% מהחולים יפתחו מחלת שתל נגד המאכסן בדרגה 4-3. גם כיום הסיכוי לתמותה בחולים אשר מפתחים דרגה 4-3 הוא כ- 70%. קו הטיפול הראשון בחולים אשר פיתחו את המחלה הוא סטרואידים במינון של 2-1 מ"ג/ ק"ג. בחולים עם מחלת השתל נגד המאכסן בצורתה החריפה, כאשר אין התייצבות או הקלה לאחר 10-5 ימים של טיפול בסטרואידים, יש להוסיף קו טיפול נוסף. תרופות רבות, כדוגמת מיקופנולט מופטיל Mycophenolate( Sirolimus,( סירולימוס,)mofetil, CellCept,)Rapamune מעכבי TNF אלפא, פנטוסטטין Nipent( )Pentostatin, ועוד, נבדקו כקו טיפול נוסף. מרבית התרופות נמצאו יעילות במידה מועטה ותרמו לדיכוי החיסוני ולהופעה של זיהומים משמעותיים. בשנים האחרונות הולך ורווח השימוש ב- photopheresis Extracorporal בחולים אשר מחלתם אינה מגיבה כהלכה לטיפול בסטרואידים ]19[. בטכנולוגיה זו מתבצעת הקרנה של הלימפוציטים של החולה לאחר שהם מסוננים מהדם שלו. הקרנת הלימפוציטים ב- UVA גורמת לדיכוי פעולתם. לאחר ההקרנה הלימפוציטים מוחזרים לגוף החולה. בניגוד לתרופות אחרות, אין עלייה בשכיחות הזיהומים, ונראה שגם היעילות של טכנולוגיה זו טובה יותר בהשוואה לתרופות אחרות. מספר רב של מחקרי פאזה שנייה מבוצעים בחולים העמידים לטיפול בסטרואידים. מחקרים אלה כוללים, בין השאר, בורטזומיב Velcade(,)Bortezomib, קנבידיול, ריתוקסימב Mabthera( alfa 1,)Rituximab, ומעכבי ציטוקינים שונים כדוגמת.IL2 antitrypsin סיכום השתלות מח עצם עצמיות ומתורם רווחות כיום ברחבי העולם וניתנות למגוון רחב ביותר של חולים. ההבנה שהטיפול המכין אינו חייב להיות במשלבים כימותרפיים אגרסיביים אפשרה ביצוע השתלת מח עצם מתורם גם בחולים מבוגרים יותר. תורמים חלופיים, כדוגמת תורמים עם חצי התאמה ודם טבורי, איפשרו ביצוע השתלות בחולים אשר אין להם בני משפחה תורמים ואשר נמנים עם קבוצות אתניות שאינן מיוצגות במאגרים. הטיפול התומך וגישות חדשות למניעת הישנות מחלה מוקדמת לאחר השתלה וחיזוק אפקט השתל נגד המחלה בהשתלות מתורם יאפשרו ירידה נוספת של התחלואה והתמותה מהשתלות מח עצם, ובכך ישפרו עוד יותר את התוצאות ארוכות הטווח של השתלות מח עצם. רשימת ספרות 1. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood Oct 15;106(8): Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC, et al. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med Sep 12;257(11): Slavin S, Or R, Naparstek E, et al. Allogeneic bone marrow transplantation without graft-v-host disease: true tolerance of graft against the host through depletion of donor T lymphocytes pregrafting in malignant and nonmalignant disorders. Transplant Proc Feb;19(1 Pt 3): Chen YB, Lane AA, Logan BR, et al. Impact of conditioning regimen on outcomes for patients with lymphoma undergoing high-dose therapy with autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant June;21(6): Cote GM, Hochberg EP, Muzikansky A, et al. Autologous stem cell transplantation with thiotepa, busulfan, and cyclophosphamide (TBC) conditioning in patients with CNS involvement by non-hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant Jan;18(1): Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant Dec;15(12): Gyurkocza B, Storb R, Storer BE, et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol Jun 10;28(17): Scott BL, Pasquini MC, Logan B, et al. Results of a phase III randomized, multi-center study of allogeneic stem cell transplantation after high versus reduced intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia (AML): Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) [Abstract] ASH Annual Meeting. Abstract LBA Shimoni A, Avivi I, Rowe JM, et al. A randomized study comparing yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) and high-dose BEAM chemotherapy versus BEAM alone as the conditioning regimen before autologous stem cell transplantation in patients with aggressive lymphoma. Cancer Oct 1;118(19): Gopal AK, Guthrie KA, Rajendran J, et al. Y 90 Y-Ibritumomab tiuxetan, fludarabine, and TBI-based nonmyeloablative allogeneic transplantation conditioning for patients with persistent high-risk B-cell lymphoma. Blood Jul 28;118(4): Pagel JM, Gooley TA, Rajendran J, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after conditioning with 131I-anti-CD45 antibody plus fludarabine and low-dose total body irradiation for elderly patients with advanced acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Blood Dec 24;114(27): Finke J, Bethge WA, Schmoor C, et al. Standard graft-versus-host disease prophylaxis with or without anti-t-cell globulin in haematopoietic cell transplantation from matched unrelated donors: a randomised, openlabel, multicentre phase 3 trial. Lancet Oncol Sep;10(9): Truelove E, Fox C, Robinson S, et al. Carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan (BEAM)-campath allogeneic stem cell transplantation for aggressive non- Hodgkin lymphoma: an analysis of outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant Mar;21(3): Goldberg JD, Linker A, Kuk D, et al. T cell-depleted stem cell transplantation for adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term survival for patients in first complete remission with a decreased risk of graftversus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant Feb;19(2): Chow E, Rao KV, Wood WA, et al. Effectiveness of an algorithm-based approach to the utilization of plerixafor in patients undergoing chemotherapy-based stem cell mobilization. Biol Blood Marrow Transplant Jul;20(7): Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant Dec;11(12): Ram R, Storb R. Pharmacologic prophylaxis regimens for acute graft-versus-host disease: past, present and future. Leuk Lymphoma Aug. 54(8): Ram R, Gafter-Gvili A, Yeshurun M, et al. Prophylaxis regimens for GVHD: systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant Apr;43(8): Abu-Dalle I, Reljic T, Nishihori T, et al. Extracorporeal photopheresis in steroid-refractory acute or chronic graft-versus-host disease: results of a systematic review of prospective studies. Biol Blood Marrow Transplant Nov;20(11):

73 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות בנק הדם הטבורי פרופ' אילת שנער מנהלת בנק הדם הטבורי הציבורי ושירותי הדם של מד"א תקציר הדם הנמצא בשליה ובחבל הטבור )דם טבורי - blood )Umbilical cord מכיל תאי אב המטופויטיים ומשמש מקור חלופי, זמין, איכותי ובטוח לתאי אב הנדרשים לביצוע השתלות כטיפול מקובל במגוון מחלות, בטכנולוגיה מוכרת ומאושרת. בנוסף, מתבצעים מחקרים לשימוש בהשתלת תאי אב מדם טבורי במחלות ובמצבים שונים. ההשתלה הראשונה המוצלחת של תאי אב מדם טבורי נעשתה ב בצרפת, ומאז בוצעו מעל 30,000 טיפולים כאלה במרכזי השתלות בעולם ובארץ. להשתלת תאי אב מדם טבורי יש כמה יתרונות לעומת השתלת תאי אב שנאספו ממח העצם או מהדם ההיקפי: האפשרות להגביר את כמות המנות שנאספת מקבוצות באוכלוסייה שאינן מיוצגות במידה מספקת במאגרים השונים; זמינותן המיידית של המנות לאספקה למרכזים המשתילים; האפשרות להסתפק בהתאמה לא מלאה בסיווג הרקמות בין התורם למקבל; והפחתה בשכיחות ובחומרה של מחלת השתל נגד המאכסן. האיחור בקליטת השתל, בהתאוששות במספר תאי הדם הלבנים והטסיות ובשיקום מערכת החיסון של המטופלים הביאו להבנה שיש חשיבות רבה למספר התאים במנות המושתלות ולאיכותן. עבודת בנקי הדם הטבוריים הציבוריים והפרטיים בישראל הוסדרה בחוק )2007(, בתקנות )2012( ובנוהלי עבודה, ונמצאת בפיקוח משרד הבריאות. השנה גם נוסף לסל הבריאות נושא מימון, איסוף ושמירת מנות דם טבורי ייעודיות לארבע שנים. המשאבים הנדרשים להפעלת בנק דם טבורי ציבורי גדולים, וממומנים חלקית על ידי משרד הבריאות, האגודה למלחמה בסרטן ותורמים מרחבי העולם. הבסיס המדעי ונתונים קליניים לשימוש בתאי אב מדם טבורי להשתלות הרעיון וההוכחות המדעיות לכך שהדם שנמצא בשליה ובחבל הטבור מכיל תאי אב המטופויטיים בעלי יכולת התרבות גבוהה, ושממנת דם טבורי אחת )בנפח של כ- 100 מ"ל דם בממוצע( ניתן להפיק תאים בכמות שתספיק לביצוע השתלה, נבדקו ונקבעו לראשונה בארצות הברית בתחילת שנות ה- 80 של המאה הקודמת, בחברה בשם Biocyte Corporation שהוקמה לשם כך על ידי ברוקסמאיר וחב' ]1[. ההשתלה הראשונה המוצלחת של תאי אב שמקורם בדם טבורי בוצעה ב בצרפת על ידי ד"ר איליין גלוקמן וקבוצתה, בילד בן 5, חולה באנמיה ע"ש פנקוני, ממנת דם טבורי שנאספה מאחותו התינוקת ]2[. טיפול זה פרץ את הדרך להקמת בנקי דם טבוריים בארצות שונות מתורמים בני משפחה )related( ותורמים זרים,)unrelated( לביצוע השתלות תאי אב מדם טבורי. זאת לאחר שהתקבלו הוכחות לכך שממנת דם טבורי אחת ניתן להפיק כמות מספקת של תאים הנדרשים לשיקום המערכת ההמטופויטית, בעיקר בחולים במשקל גוף נמוך, שאיסוף המנות קל לביצוע ואיננו גורם כל נזק לאם או ליילוד התורם, ושניתן להפריד את תאי האב ביעילות, לשמור אותם בהקפאה שנים רבות ולספקם להשתלה ללא אובדן משמעותי במספר התאים ובחיותם בעת הפשרת המנה ]3[. על פי האתר של המאגר הבינלאומי )- BMDW )Bone Marrow Donors Worldwide רשומים בו, נכון להיום, 27.8 מיליון תורמי תאי אב ו- 682,627 מנות דם טבורי השמורות ב- 53 בנקי דם טבוריים ציבוריים שפועלים ב- 36 מדינות בעולם )659,12 מהן נמצאות בבנקי הדם הטבוריים הציבוריים בישראל, ראה פירוט להלן(. מהדיווח השנתי של 2014 עולה כי כל המנות במאגר עברו סיווג רקמות מלא ל- DR ;HLA-A, B- ל- 79% מהן יש גם סיווג ל- DNA,HLA class I ול- 94% סיווג ל- HLA.class II DNA הדיווח כולל גם נתונים על 714,643 פנוטיפים ייחודיים של HLA phenotypes(,)unique split שמוגדרים ככאלה אם הם מופיעים במאגר רק פעם אחת. כ- 5% מתורמי תאי אב ו- 35% )!( ממנות הדם הטבורי מישראל שנוספו למאגר בשנת 2014 היו בעלי פנוטיפים ייחודיים, עובדה המוכיחה שמנות אלה אכן נאספות בעיקר מתורמים מקבוצות אתניות שאינן מיוצגות במאגר הבינלאומי. מספר התאים המגורענים הממוצע )TNC( בכלל המנות המדווחות הוא ]4[. בעולם נעשו עד היום יותר מ- 30,000 השתלות מדם טבורי במחלות ממאירות וגנטיות, כאשר דיווחים ממרכזים שונים הראו חיות ללא מחלה survival( )DFS-Disease free של 70-60% בארצות הברית ושל 50-40% 71

74 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה באירופה, במטופלים שעברו השתלה בשל לוקמיה חריפה )7-5( ו- 61% במושתלים עם מחלות לא ממאירות ]8[. להשתלת תאי אב מדם טבורי מספר יתרונות: 1.1 קיום מאגרים ואיתור מנות מתאימות: רק ל- 30% מהמטופלים הזקוקים להשתלות תאי אב יימצא תורם בן משפחה מתאים בסיווג הרקמות.)HLA( החיפוש במאגרים הלאומיים והבינלאומיים אחר תורם זר בעייתי גם הוא, במיוחד עבור מטופלים השייכים לקבוצות אתניות שאין להן ייצוג מספיק במאגרים אלה ]9[. עבורם השתלת תאי אב מדם טבורי היא פתרון קביל, לצד השתלה מתורם עם התאמה חלקית )haploidentical( או תורם זר ללא התאמה.]10[ )mismatch unrelated donor( במדינות שונות נעשים מאמצים מיוחדים לכלול בתוכניות הבנק הטבורי הציבורי מנות מתורמים ממוצא ומעדות שאינן מיוצגות במידה מספקת במאגרים השונים של תורמי תאי אב ומנות דם טבורי ]11[. 2.2 קלות האיסוף: תרומת מנת דם טבורי קלה לביצוע ואין בה שום נזק ליולדת או ליילוד תורם הדם הטבורי. 3.3 זמינות: המנות המכילות תאי אב נשמרות בבנקי הדם הטבורי בהקפאה עמוקה בחנקן נוזלי )196 מעלות צלסיוס מתחת לאפס( במשך שנים רבות, לאחר שעברו תהליך של הקפאה מבוקרת )תמונה 1(. בשל כך ניתן לספק את המנות בתוך זמן קצר ביותר מקבלת הדרישה מהמרכז המשתיל. לעומת זאת, בהשתלות תאי אב בשיטות אחרות יש לאתר את התורמים ולבצע את האיסוף - פעולות שעלולות להימשך שבועות ולעתים אף חודשים, ולכן עלולות להוות בעיה בגלל דחיפות ההשתלה והעיתוי שלה. 4.4 העובדה שניתן להסתפק בהתאמה לא מלאה בסיווג הרקמות )HLA) בין התורם למקבל )אם כי בעבודות שפורסמו לאחרונה שוב מודגשת חשיבות ההתאמה(. 5.5 שכיחות נמוכה יותר וחומרה פחותה של הופעת מחלת השתל נגד המאכסן (Graft Versus Host Disease-GVHD( בהשוואה להשתלת תאי אב שנאספו ממח העצם או מהדם הפריפרי ]12[. עם זאת, נמצא כי בהשתלות תאי אב מדם טבורי קיים איחור בקליטת השתל, בקצב התאוששות כמות תאי הדם הלבנים והטסיות ובשיקום המערכת החיסונית במטופלים - גורמים שעלולים לתרום לשכיחות זיהומים גבוהה ותמותה מוגברת הקשורה להשתלה.)Transplant Related Mortality( כללים ונוהלי הפעלה מנות אלוגנאיות: הכללים והנהלים החלים על תרומת מנות הדם הטבורי בבנקים הציבוריים זהים ברובם לאלה החלים על תורמי מנות ומרכיבי דם ]15-13[. עובדות שהוכשרו לתפקיד איסוף המנות נמצאות בחדרי הלידה של המרכזים הרפואיים שמשתתפים בתוכנית, והן אחראיות לכמה נושאים: לקבל את הסכמת היולדת ואבי היילוד )אם נמצא( לתרומה שתשמש לטיפול בחולים שיזדקקו לכך, לתשאל באופן פרטני את היולדת, לאסוף את המנה ולהעבירה למעבדות. המעבדות אחראיות על ביצוע בדיקות לאם ולמנה, הפרדת תאי האב, הקפאתם בתנאים הולמים ושימור המנות - והכל בתהליכים, שיטות ומכשור מאושרים לשימוש שעברו את התיקוף ההתחלתי והעיתי הנדרש, בהתאם לנהלים מקומיים ובינלאומיים שנקבעו באותם מוסדות ובאותה מדינה ]16[. הדרישות הגבוהות לאיכות ובטיחות תהליך איסוף המנות, בדיקתן ושימורן מביאות לכך שבממוצע רק כ- 40% מהמנות המותרמות נמצאות מתאימות להקפאה ולהשתלה, ועומדות במדדים המחמירים של מספר התאים המגורענים ההתחלתי בהן, מספר תאי האב נושאי,CD34 סטריליות המנה והיותה שלילית למחלות העלולות לעבור בעירוי או בהשתלה. מדדים אלה מתעדכנים מעת לעת ומופצים לכל בנקי הדם הטבורי הציבוריים, שנמצאים בפיקוח ועוברים מבדקים ותנאי הסמכה של גורמים לאומיים ו/או בינלאומיים ]16[. תמונה מס 1: הקפאת מנות דם טבורי במתקן הקפאה אוטומטי, ממוחשב שיכול להכיל כ- 3,600 מנות Canada(.)Bio-Archive, Thermogenesis, התמונה צולמה בבנק הדם הטבורי של מד א. 72

75 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות לוקמיה, המוגלובינופטיות ומחלות מולדות אימונולוגיות או מטבוליות ]18[. תמונה מס 2: טקס לציון יום ההצדעה לפעילות בנקי הדם הציבוריים שנערך בכנסת ב בתמונה, משמאל לימין: גב שלי קפוסטה, יו ר עמותת,ICBB נציג בנק הדם הטבורי הציבורי של בדמייך חיי, נשיא המדינה, מר ראובן ריבלין )אז יו ר הכנסת(, פרופ אילת שנער, מנהלת בנק הדם הטבורי ושירותי הדם של מד א, ח כ )לשעבר( זאב בילסקי בנקי הדם הטבורי הפרטיים במקביל לפעילות בנקי הדם הטבורי הציבוריים, הפועלים בדרך כלל בקשר עם מוסדות ומרכזים רפואיים ומקבלים תרומות מיולדות מתנדבות לטובת הכלל, פועלים במדינות שונות בעולם גם בנקים פרטיים בהם בוחרים הורי התינוקות לשמר את הדם שנאסף מהשליה לאחר הלידה לשימוש המשפחה והיילוד התורם בלבד, תמורת תשלום. השימוש לצורך השתלה עצמית לבעל הדם אינה ישימה לחולים במחלות ממאירות או תורשתיות )שמהוות כאמור את מרבית ההתוויות להשתלה( ולכן הסיכוי לשימוש בתאים אלה הינו מזערי ביותר. הנושא נמצא בדיון מתמיד בספרות המקצועית, וגופים רפואיים שונים במספר מדינות פרסמו הצהרות או החלטות שלא תמכו בהפעלת הבנקים הפרטיים ]19[. עם השנים נמצא שתנאי חשוב להצלחת ההשתלה הוא מספר תאי האב בשתל. היות ולעתים ניתן להפיק מהמנות כמות קטנה יחסית של תאי אב )מספר התאים המינימלי נקבע כ ( 6 נבדקות במספר מרכזים בעולם טכניקות שונות שיביאו לשיפור תוצאות השתלות תאי אב מדם טבורי, כולל ניסויים להגברת כמות הדם שתיאסף מהשליה, הגדלת מספר תאי האב במעבדה לפני ההשתלה לאחר הוספת ציטוקינים שונים למנות expansion(,)ex-vivo הזרקת התאים ישירות לתוך העצם או הוספת חומרים שונים לשתל שיסייעו בתהליך קליטתו ]10[. דרך נוספת להגדלת מספר תאי האב היא על ידי השתלת שתי מנות דם טבורי blood( double cord,)transplantation כאשר בעשור האחרון בוצעו אלפי השתלות בשיטה זו ]17[. לפני משלוח מנה להשתלה מקובל לברר עם הורי הילד התורם את מצב בריאותו. כדי לוודא שאין זהות בין היילוד תורם המנה למטופל שעבורו היא נמצאה מתאימה בסיווג רקמות, מחייב תקן ה- FACT/Netcord שיחה עם הורי הילד התורם לפני משלוח המנה להשתלה. מנות מיועדות: בכמה מדינות מקובל לשמר מנות מיילודים - אחאים במשפחות בהן אחד מבני המשפחה חולה במחלה שניתן לטפל בה בהשתלת תאי אב ולא נמצא עבורו תורם תאי אב או מנת דם טבורי מתאימה. במקרים כאלה מופנית האם מבעוד מועד לאחד מבנקי הדם הטבורי הציבוריים לשם התנעת התהליך. בעת הלידה תיאסף המנה, תיבדק, ואם היא תימצא מתאימה לבן המשפחה החולה תישמר עבורו לתקופה מוגדרת, עד שתתקבל החלטה לבצע השתלה ]18[. בדיווח ממאגר Eurocord משנת 2011, שריכז תוצאות טיפול בשיטה זו בכ- 500 חולים, נמצאה הישרדות בתום ארבע שנים מהטיפול של 91% מהמושתלים בשל מחלות לא ממאירות, ו- 56% בחולים במחלות ממאירות. ההתוויות עיקריות להשתלה הן מחלות כגון המצב בישראל חוק בנק הדם הטבורי תשס"ז : בישראל פועלים זה כ- 15 שנים שלושה בנקי דם טבורי ציבוריים, שאליהם התווספו במשך השנים גם בנקי דם פרטיים. בשנת 2007, בתום פעילותו של צוות רב-תחומי, אושר בכנסת חוק בנק הדם הטבורי תשס"ז ]20[, שהסדיר את הפעילות של בנקי הדם הטבוריים הציבוריים, שבהם שמורות כיום כ- 12,700 מנות )מהן 9,338 בשירותי הדם של מד"א ובארגון "בדמייך חיי" הרשומות ב- BMDW באמצעות המאגר של הדסה בירושלים, ו- 3,321 במרכז הרפואי ע"ש שיבא, הרשומות באמצעות המאגר של שיבא( וכן של שלושה בנקי דם טבוריים פרטיים שבהם שמורות כ- 40,000 מנות. מטרת החוק, שמקורו ביוזמת חבר הכנסת דאז, משה כחלון, ועמותת ICBB בראשות הגב' שלי קפוסטה, בשנת 2005, הייתה להסדיר את תחום שימור הדם הטבורי בישראל בבנקים ציבוריים ופרטיים, תוך קביעת אמות 73

76 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מידה מקיפות ואחידות לתהליכי איסוף, הקפאה ושימור של דם טבורי, ויצירת מנגנוני פיקוח של משרד הבריאות על התחום. בחוק גם נקבע מימון לאיסוף ושמירת עד 1,000 מנות בבנקי הדם הציבוריים בשנה. החוק הביא לכך שכל בנקי הדם הטבורי הפועלים בישראל עושים זאת על פי היתר שקיבלו ממשרד הבריאות, והם נמצאים בבקרה תקופתית הנערכת על ידי המכון לביקורת ותקנים של חומרי רפואה במשרד )היתר משרד הבריאות נשלל מחברה פרטית רביעית ב משום שלא עמדה בתקן הנדרש(. תקנות משרד הבריאות: בשנת 2012 אושרו, פורסמו ונכנסו לתוקף תקנות משרד הבריאות להפעלת כלל בנקי הדם הטבורי, הציבוריים והפרטיים ]21[. התקנות נכתבו בהתאמה לתקן הבינלאומי של ארגון,FACT/Netcord ששניים מבנקי הדם הציבוריים כבר מוסמכים על ידו )בנק הדם הטבורי הציבורי במד"א ובמרכז הרפואי ע"ש שיבא(. על פי התקנות, יש למסור ליולדת מידע כדי שתוכל להחליט על איסוף הדם הטבורי ושימורו, בהתחשב במגבלות קיימות בעת האיסוף; יש להבטיח לה שלא יבוצעו בה פעולות שמטרתן להגדיל את נפח או את מספר התאים במנת הדם הטבורי; לקבל את הסכמת הורי היילוד שמנות שלא תימצאנה מתאימות להקפאה והשתלה ישמשו למטרות בקרת איכות ו/או מחקר; ולקיים את נוהלי הטיפול במנה והתנאים להקפאתן. כמו כן, בנקי הדם הפרטיים חייבים לפרט בטופס ההסכמה ובדף המידע ליולדת מידע על הדרישות המינימליות שקבע הבנק להקפאת המנה ושימורה, לצד פירוט התקן המקובל בבנקי הדם הציבוריים, ומידע על המחלות העלולות להיות מאובחנות אצל היילוד, שעבורן לא יהיה ניתן להשתמש במנת הדם הקפואה. הם גם חייבים למסור אישור בכתב להורים על מנת הדם שנאספה, כולל תוצאות בדיקות שנערכו למנה וקביעה מראש של התשלום עבור איסוף ושימור המנה, כולל במקרה שבו מנה שנאספה נמצאה בלתי מתאימה לשימוש. בנוסף לחוק ולתקנות חייב כל בנק דם טבורי לעבוד על פי נוהלי עבודה פנימיים SOP-(.)Standard Operating Procedures מבנה מאגר מנות הדם הטבורי בישראל ותרומתו למאגר העולמי למרות כמות מנות הדם הטבורי הגדולה יחסית המצויה בבנקים הציבוריים בעולם, עדיין ישנו ייצוג נמוך לקבוצות אתניות שונות, שנכונותן לתרום דם בכלל ותאי אב בפרט איננה גבוהה. פנייה ליולדות מקבוצות אלה לתרומת מנות הדם הטבורי נתקלת ברוב המדינות בתגובה חיובית. בדרך זו מושג היום מגוון אתני ועדתי של מנות הדם הטבורי מאוכלוסיות אלה. מגוון האוכלוסייה הקיים בישראל והעובדה המבורכת של עלייה בנישואים בין העדות השונות בארץ הופכים את החיפוש אחר תואם זר מתאים למטופלים הזקוקים להשתלת תאי אב במאגרים השונים למשימה מורכבת. בבנק הדם הטבורי הציבורי במד"א, למשל, שמורות היום מנות שנאספו ממשפחות שמוצאן מ- 64 מדינות שונות ומשלוש קבוצות מיעוטים לא יהודים )ערבים, דרוזים ושומרונים(. למעלה מ- 60% מהמנות המוקפאות נתרמו על ידי משפחות ממוצא לא-אשכנזי (non-caucasian( או מעורב. סך הכול סופקו מבנק הדם הטבורי במד"א עד היום 46 מנות להשתלה, מהן כ- 35% לחולים בארץ, והשאר למטופלים ברחבי העולם )מאירופה, צפון ודרום אמריקה ועד ניו זילנד(. מספר מנות הדם הטבורי בבנקים הציבוריים, רמת סיווג הרקמות של המנות ומספר התאים שיש בהן מדווחים למאגר הבינלאומי )registries( דרך שני המרשמים (BMDW( הפועלים בישראל: המאגר הפועל במרכז רפואי הדסה וכולל את נתוני 9,338 המנות השמורות בבנקי הדם הטבוריים במד"א וב"בדמייך חיי", והמאגר הפועל במרכז הרפואי ע"ש שיבא וכולל את נתוני 3,321 המנות הנמצאות בבנק הדם הטבורי הציבורי הפועל שם. מנתוני BMDW עולה שישראל נמצאת במקום הרביעי בעולם ביחס בין מספר מנות הדם הטבורי שדווחו למאגר ובין גודל האוכלוסייה )15.8/10,000( ובמקום הראשון בעולם במספר תורמי תאי האב הרשומים )937/10,000(. בנוסף, העובדה שמנות הדם הטבורי נאספות מילדים שנולדו לאנשים ממגוון מוצאים אתניים, עדות ומיעוטים שונים או בעקבות נישואים בין-עדתיים גורמת לכך ששיעור גבוה ממנות הדם הטבורי מישראל שצורפו למאגר מנות הדם הטבורי הבינלאומי היה בעל פנוטיפים ייחודיים של ]4[. HLA פעילות בנקי הדם הטבורי הציבוריים זוכה להערכה בבתי החולים בארץ, במשרד הבריאות ובכנסת )תמונה 2(. עלויות ומגבלות כלכליות ניהול בנק דם טבורי מצריך משאבים רבים הן בהקמה הראשונית והן בתפעול השוטף. כדי לאסוף מנות בכמות וביעילות הנדרשת, יש להפעיל במשמרות את המתרימות המוצבות בחדרי הלידה או מיילדות שהוכשרו לכך במוסדות השונים, וכדי להעשיר את המאגר במנות הנדרשות יש לכוון את האיסוף למגוון של בתי חולים. הדרישות הקפדניות לאיכות המנות גורמות לכך שרק כ- 40% מהמנות הנאספות מתאימות לתקן הנדרש של מספר התאים המגורענים ומספר תאי אב שיופקו בהם. בגלל כמות המשתמשים הקטנה יחסית בעולם, בהשוואה לתרומות של מנות דם מלא, עלויות התפעול, כולל מחירי הציוד והערכות בהן נעשית הפרדת המנות והקפאתן, הן גבוהות מאוד ומגיעות למיליוני שקלים בשנה. התמיכה השנתית של משרד הבריאות בבנקי הדם הטבורי הציבוריים בישראל מותנית בכך שהמנות עומדות בדרישות האיכות, שהן נאספו מיילודים שלפחות אחד מהוריהם אינו ממוצא יהודי אשכנזי ואשר נרשמו במאגר BMDW באותה שנה. בניגוד לבנקי הדם הטבורי הפרטיים, בהם הורי היילוד משלמים אלפי שקלים עבור השירות, הנשים שתורמות את הדם הטבורי של ילדיהן לשימוש הציבור אינן מחויבות כמובן בתשלום. מסיבה זו בנקי הדם 74

77 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות 1. Broxmeyer HE, Douglas Hangoc GW, et al. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells. Porc Natl Acad Sci USA. 1989;86 (10): Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med Oct 26; 321(17): Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A et al. Eurocord Transplant Group and the European Blood and Marrow Transplantation Group. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. N Engl J Med. 1997;337(6): Bone Marrow Donors Worldwide, Annual Report 2015, Leiden; Ooi J, Takahashi S, Tomonari A, et al. Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14(12): Sanz J, Sanz MA, Saavedra S, et al. Cord blood transplantation from unrelated donors in adults with high-risk acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16(1): Ballen KK, Lazarus H. Cord blood transplant for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol Jan [Epub ahead of print]. 8. Petterson TE1, Gabriel M, Tiedemann K, et al. Outcome following unrelated cord blood transplant in 136 patients with malignant and non-malignant diseases: a report from the Australian and New Zealand children's haematology and oncology group. Bone Marrow Transplant. 2009; 43(3): Ballen KK, King RJ, Chitphakdithai P, et al. The National Marrow Donor Program Experience: the first 20 years of unrelated donor stem cell transplantation, Boil Blood Marrow Transplant. 2008;14(9 suppl): Ballen K K., Koreth J, Chen YB, et al. Selection of optimal alternative graft source: mismatched unrelated donor, umbilical cord blood, or haploidentical transplant. Blood. 2012;119(9): Barker JN, Cyam CE, Kernan NA, et al. Availability of cord blood extends allogeneic hematopoietic stem cell transplant access to racial and ethnic minorities. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11): Ballen K, Gluckman E and Broxmeyer H. Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond. Blood 2013;122 (4) Standards for Blood Banks and Transfusion Services, 30th ed. Bethesda: AABB; European Committee of Blood Transfusion: Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. 18th Edition, Israel Ministry of Health guidelines for the operation of blood banks and blood transfusions. Health Administration Circular no. 69/2002. [Hebrew] Available from: mr69_2002.pdf 16. NetCord-FACT International Standards for Cord Blood Collection, Processing, Testing, Banking, Selection and Release. 5th ed. Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT), International Netcord Foundation; Brunstein CG, Gutman JA, Weisdorf DJ, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancy: relative risks and benefits of double umbilical cord blood. Blood. 2010;116(22): Gluckman E, Ruggeri A, Rocha V, et al. Family-directed umbilical cord blood banking. Haematologica. 2011;96(11): Petrini C. Ethical issues in umbilical cord blood banking: a comparative analysis of documents from national and international institutions. Transfusion (4): חוק דם טבורי התשס"ז )2007( 2121 תקנות דם טבורי - בנק דם טבורי ציבורי ופרטי,התשע"א 2011 הטבורי הציבוריים בארץ חייבים להישען על תרומותיהם הנדיבות של ארגונים כדוגמת האגודה למלחמה בסרטן וקרנות פילנטרופיות של ידידים תומכים בעולם. זאת בנוסף לתמיכה חלקית המגיעה ממשרד הבריאות ולקבלת תשלום ממרכזי השתלה בארץ ובעולם עבור המנות שסופקו להם. עלות המנות בהן נעשה שימוש להשתלה נכללות במימון הניתן למרכזי ההשתלה תמורת כל התהליך, והשנה )2016( נכלל לראשונה בסל הבריאות גם מימון לאיסוף ושימור מנות ייעודיות למשך ארבע שנים. סיכום השימוש בתאי אב מדם טבורי להשתלות הפך לפרקטיקה מקובלת ב- 28 השנים שחלפו מאז ביצוע ההשתלה הראשונה. תוצאות השתלות בילדים דומות להשתלות תאי אב ממקורות אחרים, וקיים גם שיפור מתמיד בתוצאות במבוגרים. יש מקום וצורך לשיתוף פעולה בין מרכזים שונים בעולם ומציאת דרכים להגדלת מספר התאים בשתל, זירוז תהליך קליטתו ושיקום מערכת החיסון של המטופלים. בשנים האחרונות ישנה גם התעניינות רבה בשימוש בתאי אב להפקת תאי דם בוגרים )בעיקר תאי דם אדומים( ואין ספק שדם טבורי יכול להוות חומר מוצא מצוין לטכנולוגיה זו. רשימת ספרות 75

78 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה טיפול אימונולוגי במחלות המטולוגיות ממאירות ד ר אורי רוביו המכון ההמטולוגי, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה מבוא בשנת 1900 הרצה ד"ר פול ארליך את ההרצאה הקרוניאנית השנתית לחברה המלכותית בלונדון. ההרצאה נקראה "על חיסוניות עם זיקה מיוחדת לחיי התא" with( On Immunity )Special Reference to Cell Life.]1[ שם הוא הציג את התיאוריה שלו על שרשרות הצד בתא theory(.)side-chain כבר אז שיער ארליך כי קיימת אינטראקציה בין רעלנים )טוקסינים( שלהם שייר, שאותו כינה "הפטופור", לשרשרת צדית על פני התא. חלומו המדעי של ארליך היה מציאת "כדורי קסם" bullets(,)magic קרי סנתוז כימיקלים שלהם מבנה משלים למבנים על פני התאים ושעל ידי טיפול בהם ניתן לקבל אפקט טיפולי. ניתן רק לשער את שמחתו הרבה כאשר באותה שנה בה הרצה גילו שני עמיתיו במכון ע"ש רוברט קוך בברלין, קיטאסאטו ופון ברינג, את הימצאותם של מרכיבים אימוניים בדם אנטיטוקסינים, שלימים התברר כי הם הנוגדנים. גם כיום, למעלה ממאה שנה לאחר מכן, עדיין ניתן לחוש בהרצאה זו את הדמיון הרומנטי וחזון הרוח יוצאי הדופן שהביאו לטביעת המושג חיסוניות ויסוד האימונולוגיה המודרנית. במאמר זה אתייחס לשלושה פיתוחים טיפוליים שהם פועל יוצא של המחקר והבנת מערכת החיסון: הפיתוח הראשון, ממש בהתאם לחזון של "כדורי הקסם", הוא ייצור מלאכותי של נוגדנים ספציפיים מונוקלונליים )חד- שבטיים( המכוונים נגד אנטיגן מסוים על פני התאים הסרטניים. ללא ספק ריטוקסימאב המכוון נגד CD20,)Rituximab, Mabthera( מהווה אב-טיפוס של תכשירים אלו. הפיתוח השני, שאת הבסיס לו הניח ד"ר סטיבן רוזנברג מהמכונים הלאומיים לבריאות בארצות הברית,)NIH( הוא טיפול בעירוי תאי T נגד סרטן T-cell( Adoptive.)therapy שיטה זו התפתחה מאוד בעשור האחרון, ולמעשה עירוי תאי T עם קולטנים כימריים נגד אנטיגנים ספציפיים Chimeric( )Antigen Receptors, CAR-T cells מהווה את הפיתוח המתקדם ביותר כיום. הפיתוח השלישי מבוסס על הבנה עמוקה של מערכת החיסון ותפקודה, שהביאה לפיתוח תכשירים הפועלים בנקודות ביקורת אימוניות checkpoints( )Immune וכך מסירים עיכוב על פעילות תאי T ומשפעלים אותם נגד תאים סרטניים. נוגדנים מונוקלונליים בהמטולוגיה שימוש בנוגדנים נגד תאי סרטן, ובמיוחד נגד לימפומה שאינה הודג'קין Non-Hodgkin s(,)lymphoma- NHL היוו פריצת דרך באימונותרפיה. ריטוקסימאב הוא הראשון בשורת נוגדנים מלאכותיים שאושרו על ידי רשות המזון והתרופות האמריקנית )FDA( לשימוש בטיפול בסרטן ]2[. הימצאות הקולטן CD20 על פני רוב תאי,NHL-B והעובדה שמולקולה זו אינה עוברת אינטרנליזציה או נושרת הפכו אותה למטרה מצוינת. הנוגדן הינו כימרי, כלומר חלק ה- FC הומני וחלק ה- AB עכברי נגד.CD20 על אף הניסיון הרב שנצבר, מנגנון הפעולה המלא עדיין אינו ברור. מחקרים הראו כי האפקט האנטי-סרטני של התרופה כולל השראת אפופטוזיס ישירות, ADCC,)Antibody dependent cellular cytotoxicity( עצירת מחזור חלוקת התא, סנסיטיזציה לתרופות ציטוטוקסיות ו- CMC.]3[ (Complement mediated cytotoxicity) מנגנון מעניין נוסף שתואר הינו אימונוסנסיטיזיציה. קישור ריטוקסימאב ל- CD20, מעכב פעילות NFKB ו- YY1, ירידה בעיכוב של YY1 על ביטוי FAS ו- DR5 מביא בסופו של דבר לביטוי מוגבר של קולטני מוות אלה על קרום התאים וחשיפתם לאפופטוזיס דרך FAS/TRAIL על ידי תאים אפקטוריים של מערכת החיסון המבטאים את הליגנד ]4[. FAS/TRAIL אימונותרפיה עם הנוגדן, ובמיוחד עם משלבים כימותרפיים למחלות לימפופרוליפרטיביות של תאי B, הראתה תוצאות מרשימות. במעקב של חמש שנים )חציון מעקב 63 חודשים( אחר חולים במחקר פאזה 2 הראשון של ווס וחבריו, נמצא כי טיפול בריטוקסימאב עם משלב CHOP )ציקלופוספאמיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד, וינקריסטין, פרדניזון( ללימפומות אגרסיביות NHL-B נותן תגובה טובה יותר הן 76

79 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות במדדי )82%( PFS והן במדדי )88%( OS.]5[ ריטוקסימאב משמש כיום ברוב הפרוטוקולים למחלות לימפופרוליפרטיביות מסוג B עם תוצאות טובות מאוד, והביא לפיתוחה של שורה ארוכה של נוגדנים מונוקלונליים נוספים נגד CD20 וכן מטרות נוספות כמו.CD22 אפקט ייחודי אחר של שימוש בנוגדנים מונוקלונליים ניתן להדגים עם אלוטוזומאב Empliciti( )Elotuzumab, המשמש בטיפול במיאלומה נפוצה. זהו נוגדן מונוקלונלי ממקור הומני מלא הספציפי נגד SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation מבוטא הן על תאיNK SLAMF7.)Molecule-F7 Killers( )Natural והן על תאי מיאלומה. הנוגדן נקשר לתאי NK ומשפעלם, ובמקביל נקשר גם לתאי המיאלומה וכך חושף אותם ל- ADCC המתווך על ידי אותם תאי ]6[ NK )איור 1(. מחקר פאזה 2-1 כבר הראה שטיפול במשלב אלוטוזומאב עם לנלידומיד Lenalidomide,( )Dexamethasone( ודקסמתזון )Revlimid בחולי מיאלומה נפוצה רפרקטוריים לטיפולים קודמים, הביא לנסיגה של כ- 30% בסיכון להתקדמות המחלה או למוות ]7, 8[. דאראטומומאב Darzalex( )Daratumumab, הינו נוגדן מונוקלונלי נוסף לטיפול במיאלומה נפוצה המכוון נגד CD38 על פני תאי הפלזמה. נוגדן זה הראה תוצאות מצוינות הן כמונותרפיה והן בשילובים עם תרופות נוספות, ובמיוחד בחולים שטופלו במספר רב של קווי טיפול ופיתחו עמידות ]8, 9[. טיפול בעירוי תאי T עירוי תאי T אוטולוגיים ספציפיים לגידול מהווה כיום את אחת התשתיות הטיפוליות היעילות ביותר ובעלות הפוטנציאל להשיג את המטרה העליונה בטיפול בסרטן, והיא - ריפוי החולה. העיקרון העומד מאחורי שיטה זו הוא שניתן לרתום את יכולתם הציטוטוקסית של תאי T במערכת החיסון, ועל ידי מניפולציה שלהם לכוונם נגד תאי הגידול. את הבסיס לשיטה זו הניח ד"ר סטיבן רוזנברג בטיפול במלנומה של העור כבר לפני כ- 30 שנה. הוא מיצה תאי T שהסנינו רקמת גידול מלנומה שהוסרה בניתוח מהחולה Infiltrating( tumor.)lymphocytes, TILs רוזנברג שיער כי תאי T אלו הם התאים שתקפו את הגידול והם ספציפיים לאנטיגנים מסוימים בו, ואם כך הרי שריבוי תאים אלו ושפעולם עשוי לחסל את הגידול וכן תאים גרורתיים. התאים המעטים יחסית שמוצו מהגידול טופלו ועברו השראה לחלוקה עם אינטרלוקין 2 ואז הוחזרו בעירוי לחולה. טיפול זה הראה תוצאות טובות עם נסיגה חלקית ולעתים אף שלמה של מלנומה גרורתית בחולים ]10[. בתחילת שנות ה- 90 של המאה הקודמת החל ד"ר זליג אשחר במעבדתו של רוזנברג בניסויים בבעלי חיים ובהמשך הם התקדמו לניסויים קליניים בבני אדם, עם פיתוח נוסף של טכנולוגיית תאי ה- T. אשחר פיתח קולטנים כימריים נגד אנטיגנים ספציפיים.)Chimeric antigen receptors, CAR-T cells( ה- CAR הינו למעשה חלבון איחוי המשלב שרשרת בודדת של נוגדן נגד אנטיגן מסוים מחובר לחלבון קוסטימולטורי המאותת לשפעול תאי T. התהליך מתבצע על ידי בידוד תאי T של החולה, מניפולציה על אותם תאים והחדרת הרצפטור הכימרי נגד האנטיגן הרצוי, ריבוי אותם תאים ועירוים חזרה לחולה. ניסויים קליניים בפאזה מוקדמת הראו יכולת יוצאת מן הכלל של אותם תאי T שעברו מניפולציה של CAR לחסל תאי B של מחלות לימפופרוליפרטיביות. רוב תאי ה- B הממאירים מבטאים,CD19 וייצור CAR-T נגד CD19 שימש באותם ניסויים ראשונים. הניסוי הראשון דווח ב לאחר שחולה עם לימפומה במצב מתקדם טופל והשיג איור 2. מנגנון פעולה של הנוגדן ניבולומאב Nivolumab (CD28/B7 = cluster of differentiation 28/B7; IFNg = interferon-gamma; IFNgR = IFNg receptor; MHC = major histocompatibility complex; NFgB = nuclear factor kappa B; PD-1 = programmed cell death 1; PI3K = phosphoinositide-3 kinase; Shp-2 = ubiquitously expressed tyrosine-specific protein phosphatase; PD-L1 = programmed cell death ligand-1; TCR = T-cell receptor. Adapted from Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer Mar 22;12(4): איור 1. מנגנון פעולה של הנוגדן אלוטוזומאב Elotuzumab Balasa B, Yun R, Belmar NA, et al. Elotuzumab enhances natural killer cell activation and myeloma cell killing through interleukin-2 and TNF- pathways. Cancer Immunol Immunother Jan;64(1): [6] 77

80 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה נסיגה חלקית של מחלתו והיעלמות תאי B נורמליים לטווח ארוך. חולים נוספים עם ממאירויות שונות של תאי B )כולל לוקמיה לימפוציטית כרונית ואקוטית( שטופלו בשיטה זו השיגו הפוגה ממושכת. יש לציין כי טיפול זה כרוך בתופעות לוואי חריפות, ובעיקר עלייה חדה של ציטוקינים דלקתיים בסרום החולה. פרוטוקולים מתקדמים יותר של טיפול ב- CAR-T משלבים גם נוגדן לאינטרלוקין 6 על מנת לווסת תגובה דלקתית עודפת זו ]11[. אין ספק כי טכנולוגיה זו מציגה תוצאות מרשימות בטיפול במחלות שעד כה לא היה להן פתרון, ולמעשה מבחינות רבות ה- CAR-T הם "כדורי הקסם" העתידיים בטיפול בממאירויות המטולוגיות ונראה שגם בגידולים סולידיים אחרים. התערבות בנקודות ביקורת של מערכת החיסון העיקרון שעמד במרכז שני הפיתוחים שהוזכרו לעיל הוא ייצור נוגדן או תא T "מהונדס" שיתקוף אנטיגן על פני תא ממאיר ויחסלו. העיקרון שעומד בפיתוח השלישי של טיפולים אימונולוגיים הוא שונה. מבחינה פיזיולוגית שפעול תאי T מווסת ומבוקר בנקודות צומת אימוניות. נקודות אלו נועדו למנוע פעילות יתר של תאי T העלולה לפגוע ברקמה בריאה ובמאחסן. הפיתוח השלישי בטיפולים אימונולוגיים מבוסס על התערבות בנקודות הביקורת ושפעולם מחדש של התאים האפקטוריים של מערכת החיסון נגד התאים הממאירים. גידולים סולידיים וממאירויות לימפואידיות מפתחים שלל מנגנוני חמיקה ממערכת החיסון של המאכסן. אחד ממנגנוני החמיקה של הגידול פועל על ידי השפעה בדיוק על אותן נקודות ביקורת. נקודת ביקורת אחת חשובה הינה PD-1 Programmed cell death( )protein-1 והליגנד שלו.PD-L1 חלבון זה מעכב פעילות תאי T ישירות באינטראקציה שלהם עם תאי המטרה ומונע שפעולם. גידולים רבים יודעים לבטא את הליגנד של PD-1 וכך להיקשר ל- PD-1 על גבי תאי T ולעכבם ובמקרים אחרים לבטא PD-1 עם תוצאה דומה. נוגדנים נגד PD-1 או,PD-L1 נמצאים בפיתוח ובניסויים קליניים בפאזות שונות, הן בממאירויות סולידיות והן בממאירויות המטולוגית כמו,B-HLN, HL וגם במיאלומה נפוצה. נוגדנים אלו מעכבים פעילות PD-1 או מונעים קישור הליגנד וכך למעשה מסירים את העיכוב מתאי ה- T וכן מתאי NK ומשפעלים אותם לתקיפת התאים הממאירים והשמדתם )איור 2(. ברגר וחבריו פרסמו ב את מחקר הפאזה הראשון שבדק את התכשיר פידיליזומאב CT-011(.)Pidilizumab, פידיליזומאב הינו נוגדן הומני מלא נגד,PD-1 שניתן ל- 17 חולים עם ממאירויות המטולוגיות שונות. מחקר זה הדגים בטיחות התכשיר, והושגה בו תגובה ב- 33% מהחולים ]12[. מחקרים נוספים עם תכשיר זה ועם נוגדנים נוספים דומים הראו תוצאות שונות של הצלחה. ראוי לציון מחקר שפורסם על ידי אנסל וחבריו שתיאר טיפול בניבולומאב )Nivolumab( - נוגדן הומני מלא נגד.PD-1 23 חולי לימפומה מסוג הודג'קין, מחלה עמידה לקווי טיפול קודמים רבים, טופלו בנוגדן. התוצאות הראו תגובה של 87% מתוכם, 17% עם הפוגה מלאה ו- 70% עם תגובה חלקית ]13[. סיכום טיפולים אימונולוגיים )"אימונותרפיה"( בממאירויות המטולוגיות מהווים כיום את חזית המלחמה בסרטן. הפיתוחים שתוארו לעיל מהווים יישום ישיר של ידע רב שהצטבר על תפקוד מערכת החיסון וגם על חוסר תפקודה כתוצאה מעיכוב המושרה על ידי תאי הגידול. ההתפתחות הטכנולוגית בתרביות תאים, היברידומות )יכולת לייצר נוגדנים מונוקלונליים(, ביולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה כל אלה אפשרו ליצר "כדורי קסם", כפי שחזה אותם בצורתם הפשוטה ד"ר פול ארליך לפני יותר ממאה שנה. ללא ספק, מניפולציה של מערכת החיסון ושפעולה ושימוש ב"טילים מונחים" פוטנטיים נגד תאי הגידול, יאפשרו לבסוף להגיע להכחדה מלאה של תאי הגידול וליעד הנכסף של ריפוי החולה. אסיים בציטוט מסכם מהרצאתו הקרוניאינית של ד"ר פול ארליך )בתרגום חופשי מאנגלית(: "אני תקווה שחיסונים כפי שתיארתי, שהם בעלי עניין תיאורטי רב, יהיו זמינים לטיפול קליני בגידולים אפיתליאליים חדשים ובעיקר קרצינומה באמצעות סרום אנטי-אפיתליאלי ספציפי... אני סמוך ובטוח, נכבדיי, כי יותר לא נמצא עצמנו אבודים בים הפתוח והרחב, וכי כבר עתה קיבלנו הצצה חטופה על היבשה שאנו מקווים, לא, שאנו מצפים, תוליד אוצרות עצומים לידע הביולוגיה ולטיפול בחולים." ]1[ רשימת ספרות 1. Erlich P. On immunity with special reference to cell life. [Croonian Lecture]. Proc R Soc Lond Jan 1;66: Leget GA, Czuczman MS. Use of rituximab, the new FDA-approved antibody. Curr Opin Oncol Nov;10(6): Maloney DG. Anti-CD20 antibody therapy for B-cell lymphomas. N Engl J Med May 24;366(21): Vega MI, Huerta Yepez S, Martinez-Paniaqua M, et al. Rituximab-mediated cell signaling and chemo/ immuno-sensitization of drug-resistant B-NHL is independent of its Fc functions. Clin Cancer Res Nov 1;15(21): Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Long-term update of a phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma Nov;46(11): Balasa B, Yun R, Belmar NA, et al. Elotuzumab enhances natural killer cell activation and myeloma cell killing through interleukin-2 and TNF- a pathways. Cancer Immunol Immunother Jan;64(1): Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med Aug 13;373(7): van de Donk NW, Moreau P, Plesner P, et al. Clinical efficacy and management of monoclonal antibodies targeting CD38 and SLAMF7 in multiple myeloma. Blood Feb 11;127(6): Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med Sep 24;373(13): Hinrichs CS, Rosenberg SA. Exploiting the curative potential of adoptive T-cell therapy for cancer. Immunol Rev Jan;257(1): Kochenderfer JN, Rosenberg SA. Treating B-cell cancer with T cells expressing anti-cd19 chimeric antigen receptors. Nat Rev Clin Oncol May;10(5): Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res May 15;14(10): Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med Jan 22;372(4):

81 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות רפואת מחלימים ד"ר עופר כספי מרפאת מחלימים ממחלות הסרטן ע ש ד ר ישראל )רולי( יובל, מרכז דוידוף, בית חולים בילינסון, מרכז רפואי רבין שתי גישות קוטביות מאפיינות את התייחסות העולם הרפואי בכלל, והעולם האונקולוגי בפרט, לתחום רפואת המחלימים Cancer(.)survivorship הגישה האחת, שתיקרא להלן "המסורתית", מתבוננת במרפאת מחלימים כעל כל מרפאה אחרת בבית החולים, כלומר מרפאה שאמורה לתת מענה לחסר קיים או פתרון לבעיות מורכבות. ברוח זו, אם בחולי סרטן ובמחלימים שכיחות בעיות קרדיאליות, יוקם שירות קרדיואונקולוגי, ואם יש למחלימים סוגיות מיניות, הם יישלחו לייעוץ מיני. כל בעיה ופתרונה הנקודתי. כדי להימנע מחוויית לקוח שלילית הנגזרת מביקורים רבים מדי לפתרון בעיות נקודתיות, מציעים מצדדי הגישה המסורתית לאגד את כלל השירותים תחת קורת גג אחת - מרפאת המחלימים, כמו במודל סקר המנהלים. הגישה האחרת, שתיקרא להלן "האקולוגית", רואה ברפואת מחלימים ציווי מוסרי לא פחות מאשר מהלך רפואי. על פי גישה זו, המשמעות האמיתית של רעיון הכוללניות של מרכז סרטן center( )Comprehensive cancer במאה ה- 21 איננה בכך שטכנית תחת קורת גג אחת ניתנים גם שירותים כימותרפיים וגם שירותי קרינה, אלא בהתבוננות באדם שמעבר למחלה. בגישה זו, תפקידו של מרכז סרטן כוללני מודרני אינו מסתיים עם תום פרק הטיפולים במחלה והמעקב אחר מניעת הישנותה, כפי שמקובל בגישה המסורתית, אלא עם חזרתו המלאה של האדם אל מעגל הבריאות. מיהו מחלים סרטן? המתח בין הגישות אינו סמנטי, אלא מהותי, והוא מתחיל כמו שקורה פעמים רבות בחיינו כבר בכותרת, קרי בדיון מיהו "מחלים סרטן". על פי האמריקנים ]1[ survivor Cancer הוא כל מי שאובחן כחולה סרטן ועודו בחיים כלומר, מרגע גילוי המחלה ועד סוף החיים. לפי גישה זו, גם מי שמקבל תמיכה פליאטיבית למחלה גרורתית שאינה בת ריפוי, או מי שמקבל טיפול למחלה פעילה מתוך מטרה קורטיבית הינו "שורד" סרטן. לעומת זאת, על פי הגישה הישראלית ]2[, מחלים סרטן הוא כל מי שבעבר סבל מ"המחלה", וכעת נמצא בהפוגה מלאה CR( )Complete Remission, או ללא עדות למחלה disease(.)ned, no evidence of וכדי שהמערכת הרפואית תהיה בטוחה עד כמה שאפשר שאין מדובר בהפוגה זמנית, אל מרפאת המחלימים מבקשים מצדדי הגישה הזו להזמין רק את המקרים הבטוחים כאלו שהסיכוי שהמחלה תישנה אצלם נמוכים מאוד. אלא שעל פי הגישה האקולוגית, "מחלים" אינו רק שם תואר המעיד על סטטוס רפואי בנקודת זמן נתונה, אלא גם שם פועל המעיד על תהליך דינמי מתגלגל תהליך של החלמה. ואם כך הוא הדבר, הרי שאל מרפאת המחלימים יש לזמן את "בוגרי המחלה" דווקא מוקדם ככל האפשר מתוך דגש שיקומי כוללני, ומתוך הבנה שבעוד שהמערך האונקולוגי והמערך הפליאטיבי ערוכים לתת מענה בשלב הפעיל של הטיפולים במחלה, לא תמיד יש מי שיקבל אחריות וירכז את "היבטי האדם כמכלול" עם תום הטיפולים ]3[. אונקולוגים קורסים תחת נטל העומס, ולכן ביקורי המעקב אצלם קצרים ולא מאפשרים בדרך כלל מענה כוללני לכלל סוגיות ההחלמה, ואילו רופאי המשפחה אינם יודעים מספיק על רפואת מחלימים ]4[ ולא מעטים מהם חוששים מהמורכבות שבעיסוק באוכלוסייה זו ]5[. Rehabilitation מתחיל ב- Prevention וב- Pro-habilitation אלה גם אלה מגיעים אל רפואת המחלימים מאוחר מדי. מעקב ארוך טווח אחר מחלימי סרטן לימד את כולנו שסוף מעשה במחשבה תחילה. כך למשל נושא שימור הפוריות היבט מובהק של רפואת מחלימים בילדים וב- AYA adults( )adolescents and young בגיל הפוריות, שמקובל כיום כ- care standard of שיש לתת עליו את הדעת כבר בעת גילוי המחלה ותכנון הטיפול הראשוני בה ]6[. או הניסיון להימנע ככל האפשר מטיפול אגרסיבי משולב בקרינה ובכימותרפיה בחולי הודג'קין במטרה להימנע ממאירויות שניוניות ושלישוניות המאפיינות אוכלוסייה זו בשכיחות יתר כעבור שנים ]7[. במצב שבו למעלה מ- 40% ממחלימי הסרטן בילדות סובלים מבעיות בריאותיות כרוניות משמעותיות בגיל ]8[, 30 שיעור היארעות בלתי נתפס המגיע עד לכ- 53% בגיל ]9[, 50 ובמצב שבו כ- 41% ממחלימי ממאירויות המטולוגיות בוגרים שעברו השתלת מח עצם סובלים מרעילות קשה ואף מסכנת חיים כ- 15 שנה לאחר השתלת מח עצם ]10[ - עלינו לעבור במהרה מתיאור שכיחות התופעות וההצדקה לקיומה של הדיסציפלינה הנקראת "רפואת מחלימים" לעידן הרפואה מותאמת אישית, שבו הכרה טובה יותר של החולה של היום תמנע היבטי תחלואה קשים אצל המחלים של המחר. רפואה מותאמת אישית בשירות רפואת מחלימים אנטרציקלינים, מהכימותרפיות השכיחות ביותר בשימוש, עלולים כידוע לגרום לפגיעה 79

82 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה לבבית, בתבנית היסטופתולוגית והמודינמית אופיינית התלויה, כך למדנו כולנו, בעיקר במינון המצטבר של התרופות שאליהן נחשף מחלים הסרטן בהיותו חולה ]11[. אלא שרק חלק מהמחלימים, ללא תלות במינון האנטרציקלינים, מפתחים קרדיומיופטיה. המינון אם כך הוא רק חלק מהסיפור. ישנה שונות בין-אישית רבה. לפיכך, הבנת המנגנונים התורמים להיווצרות קרדיומיופטיה באינטרקציה עם הקונסטיטוציה הגנטית של החולה הינה בעלת חשיבות רבה בהיבט של רפואת מחלימים. ואכן, השונות האללית )ספציפית - RAC2 NAD(P)H במסלול ה- oxidase )subunit TA/AA בחולי לימפומה מבוגרים שקיבלו טיפול ב- CHOP עם או בלי ריטוקסימאב (Rituximab,( Mabtera הייתה קשורה ביצירת יותר רדיקלים חופשיים של חמצן ופגיעה מיטוכונדריאלית שגרמה לפי שניים ויותר פגיעה לבבית OR( 0.028=p,2.3( בהשוואה לאללים אחרים ]12[. מחקר אחר מצא שכיחות יתר של NAD(P)H oxidase subunit NC4 בקרב מחלימי לימפומה שקיבלו לפחות 300mg/m 2 של אנטרציקלינים, ושפיתחו קרדיומיופטיה כרונית ]13[. מחקר נוסף מצא כי הביטוי של הגן CBR3 הנמצא על כרומוזום 21 והאחראי בין השאר על המטבוליזם של דוקסורובוצין הידרוכלוריד Doxorubicin( )HCL, Adriablastina RD גם הוא תלוי בשונות בין-אישית האלל CBR3:GG קשור ביותר קרדיומיופטיה בהשוואה ל- CBR3:GA/AAעבור אותו מינון מצטבר של אנטרציקלינים ]14[. אבל לא רק שונות פרמקוגנטית ופרמקודינמית משפיעה על קרדיומיופטיה במחלימי סרטן גם יכולת ה- remodeling של הלב מושפעת מהגנטיקה של מקבל הטיפול )למשל דרגת הביטוי של,)HAS3 כפי שהדגים מחקר אחר ]15[. גם הימשכות הביטוי האמבריונלי של TNNT2 בשריר הלב של מבוגרים, המושפעת ממבנה הגן CELF גורמת להפרעה במיופילמנטים בתגובה לעלייה בסידן ולירידה בתפקוד שריר הלב ]16[. אם כן, הכרת החולה בזמן אמת עוד לפני מתן הטיפולים עשויה לשנות בעתיד את מפת המחלימים כפי שזו מוכרת לנו כיום. "חותמת" של 38 גנים בתאי CD34+ בדם ההיקפי בחולי לימפומה הצליחה לזהות ברגישות ובסגוליות הקרובים ל- 90% עוד טרם השתלת מח עצם את אלו שיפתחו לוקמיה שניונית או תסמונת מיאלודיספלסטית משניות לטיפול ]17[. העתיד כאן? תלוי בנו! מרפאת מחלימים ע"ש ד"ר ישראל )רולי( יובל במרכז דוידוף אבולוציה ולא רבולוציה תודות לתרומה נדיבה של משפחת יובל-רקנאטי, ובסיוע האגודה למלחמה בסרטן, קמה בסוף 2012 במרכז דוידוף שבבית החולים בילינסון, המרכז הרפואי רבין, מרפאת מחלימים רב-תחומית. למרפאה שלוש מטרות: 1.1 איתור וטיפול מוקדם ככל האפשר בסיבוכים נמשכים effects( long term side לדוגמה, נוירופטיה( ומאוחרים effects( - late side לדוגמה, אי-ספיקת לב( הקשורים למחלת הסרטן ולטיפול בה. 2.2 איתור מוקדם ככל האפשר של ממאירויות נוספות במי שכבר חלו והחלימו מממאירות ראשונית )לדוגמה, סרטן בלוטת התריס אצל מחלימות סרטן שד שטופלו בקרינה(. 3.3 מניעת תחלואה נוספת המעלה סיכון להישנות הסרטן )למשל השמנה( או התורמת להיווצרות סיבוכים מאוחרים של הטיפול בסרטן )כמו איזון לחץ דם(, וקידום התנהגות בריאותית )הפסקת עישון, חיסונים, פעילות גופנית, ניהול מתחים, סיוע בחזרה למעגל העבודה וכד'(. המחלימים הראשונים שנראו במרפאה היו מחלימי ממאירויות המטולוגיות כשנה או יותר מתום טיפול בהפוגה מלאה. מחלימים אלו הוזמנו ל"סקר" חד-שנתי במרפאה שנמשך כשלוש שעות במימון קופת חולים כללית בשעות אחר הצהריים. למחלימים הודגש כי המרפאה פועלת בנוסף למעקב ההמטולוגי הרגיל שלהם ולא במקומו. ה"סקר" במרפאה כלל מפגש עם רופא מומחה בהמטולוגיה או ברפואה פנימית בעל עניין ברפואת מחלימים )לבחינת מכלול הסוגיות הרפואיות(, עם אחות ייעודית לרפואת מחלימים )לקידום בריאות וכדי שתהיה,)case manager עם עובדת סוציאלית )לבחינת ההיבטים הפסיכו-אונקולוגיים(, עם תזונאית )להרכבת תפריט בריא(, עם פיזיותרפיסטית )לבניית תוכנית פעילות גופנית בהתאם להנחיות( ]18[ ועם נציג הרפואה המשלימה/ אינטגרטיבית )לסיוע לא פרמקולוגי בתופעות לוואי(. בסיום הביקור נמסר לכל מחלים )SCP( Survivorship Care Plan בהתאמה אישית,]19[ על פיו היה אמור המחלים לפעול בתיאום עם רופא/ת המשפחה והיועצים השונים בשנה שלאחר הביקור. במידת הצורך הוזמן המחלים לביקורי מעקב ממוקדים במרפאה עוד לפני תום השנה. העתק של ה- SCP נמסר להמטולוג המטפל, ובהתאם לצורך גם לגורמים רפואיים ופסיכו-סוציאליים אחרים בקהילה. בהמשך הורחבה פעילות המרפאה גם למחלימי ממאירויות סולידיות, וברוח הדיון שלמעלה הוקדם מועד הביקור במרפאה משנה מתום הטיפול לשלושה חודשים מתום הטיפול, בתיאום עם הצוותים המטפלים. שלושת האתגרים הגדולים העומדים בפני רפואת המחלימים מודל המרפאה "הנכון" מוסכם בספרות הרפואית שמבנה מרפאת המחלימים צריך להיות מותאם למתאר המקומי של מערכת הבריאות בה היא פועלת ]20[. כך למשל, בארצות הברית מקובל כי את מרפאת המחלימים מובילה,)NP( Nurse Practitioner ושהמעקב במרפאה מחליף את המעקב האונקולוגי/המטולוגי. בישראל, אין תפקיד,NP ואף שאין כל הוכחה בספרות שמעקב אונקולוגי טוב או יעיל מזה של רופא המשפחה ]21[ מניסיוננו, השוק הישראלי שונה מבחינה פסיכולוגית. המחלימים חונכו לראות חשיבות רבה במעקב האונקולוגי/המטולוגי, והרופאים מצדם נוטים לא לוותר על המחלימים. כך כולם הורגלו. עם התבגרות התחום וחינוכם של עוד ועוד רופאי משפחה ואחיות ברפואת מחלימים, אנו מקווים שהמצב ישתנה. לעת עתה, על פי ההמטולוג/האונקולוג יישק דבר המחלים יגיע למרפאת מחלימים אם יישלח אליה באופן יזום, ויראה בה מותרות ללא הפניה יזומה זו. לכן שיתוף הפעולה עם הצוותים המטפלים חשוב כבר בתחילת הדרך, ולא רק בסופה. 80

83 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות על מרפאת המחלימים להיות חלק אינטגרלי ממסלול החיים של החולים ולא תחנה סופית. מרפאת מחלימי ראש-צוואר צריכה לכלול גם רופא שיניים וקלינאי תקשורת, בעוד שמרפאת מחלימי סרטן הערמונית צריכה לכלול גם יועץ מיניות.,One size does not fit all גם ברמת המחלים וגם ברמת המערכת. היעדר קווים מנחים וצוות מחלימים ייעודי מדובר במכשלה עכשווית נוספת הצפויה להשתנות בעתיד. למרות הפרסום של יותר ויותר קווים מנחים ברפואת מחלימים, 10% ופחות מההמלצות שנכללו בקווים המנחים למחלימות סרטן השד היו מבוססות על,]22[ Level I evidence והקווים המנחים הנוגעים לאוכלוסיית ]23[ AYA ייצגו גישות שונות ואף סותרות. זאת ועוד, בהשפעת המודל האמריקני )מרפאת מחלימים במקום האונקולוג/המטולוג( רוב הקווים המנחים עוסקים כעת במעקב אחר הישנות המחלה, ושמים מעט מאוד דגש, אם בכלל, על Rehabilitation ו- Pro-habilitation. בעתיד, עם פיתוח השתלמויות )fellowships( ייעודיות ברפואת מחלימים לבוגרים, צפוי כי יגדל הצוות הרב-תחומי שיעסוק בנושא. בילדים מחלימי סרטן הוכחה כבר ירידה בתחלואה ובתמותה, בין השאר כתוצאה מהדגש הרב על ההיבטים ארוכי הטווח של הטיפולים הקורטיביים במחלה ]24[. מי אחראי על ה- SCP ואיך נגדיר הצלחה כפי שהטיפול בהיריון מתחלק בין היריון תקין להיריון בסיכון גבוה, כך גם רפואת מחלימים צריכה להתמקד במחלימים שבהם פוטנציאל התרומה של מרפאה ייעודית הוא הגבוה ביותר ]25[. משאבי המערכת מוגבלים, ויש לתת את הדעת ליחס העלות-תועלת. סקר שנתי, לדוגמה )מודל מבחן הרישוי השנתי לרכב(, מונע תיעדוף א-פריורי של משאבים. ייתכן שבמקרה של מחלים מסוים כדאי להתרכז באורח החיים, ואילו באחר צריך לברר תסמין חדש. שאלון צרכים אישיים שממלא המחלים דרך האינטרנט טרם הביקור במרפאה, בשילוב עם אלגוריתמים מקובלים ב- SCP למעקב רפואי )כמו תדירות ממוגרפיה או אקו לב( שיכולים להיות באחריות רופא/ת המשפחה ולא של מרפאת מחלימים, הם התפתחות הכרחית כדי להימנע ממצב שבו כל המחלימים עושים הכל, כל הזמן. סוף דבר מאתגרי ההווה לחזון העתיד מרפאת מחלימים ורפואת מחלימים אינם שירות נוסף, אחד מני רבים. הם מבטאים שינוי ערכי בתפיסת המקום שאותו ממלא המכון האונקולוגי וההמטואונקולוגי המודרני. יש ברפואת המחלימים משום הזמנה למערכת הרפואית להתבונן באדם שמעבר למחלה, ובחברה שמעבר לרפואה. מתן כלים להחלמה צריך להיעשות כבר בתחילת הדרך, בעוד שהליווי בתקופה שלאחר הטיפולים חייב להיעשות בפרספקטיבה חברתית רחבה. עלינו לבחור נכון במי מהמחלימים להשקיע, באיזו מסגרת ולאילו תוצאות לצפות. מענה על שאלות אלו דורש שיתוף פעולה ומחקר רב-תחומי. ישראל, בגלל מבנה מערכת הבריאות והריכוזיות הביטוחית, יכולה לתרום משמעותית לפיתוח התחום. רשימת ספרות 1. ASCO answers: cancer survivorship. Alexandria: American Society of Clinical Oncology (ASCO); Available from: files/cancer_survivorship.pdf 2. Gur I, Zisser B, Liberman N, et al. Cancer survivorship: an evolving medical field. [Hebrew]. Harefuah Jan;151(1): Hewitt M, Greenfield S, Stovall E (eds.) From cancer patient to cancer survivor: Lost in transition. The National Academies Press, Washington, DC: The Natural Academies Press; Nekhlyudov L, Aziz NM, Lerro C, et al. Oncologists' and primary care physicians' awareness of late and long-term effects of chemotherapy: implications for care of the growing population of survivors. J Oncol Pract Mar;10(2):e Susanibar S, Thrush CR, Khatri N, et al. Cancer survivorship training: a pilot study examining the educational gap in primary care medicine resideny programs. J Cancer Surviv Dec;8(4): Johnson RH, Kroon L. Optimizing fertility preservation practices for adolescent and young adult cancer patients. J Natl Compr Canc Netw Jan 1;11(1): van Eggermond AM, Schaapveld M, Lugtenburg PJ, et al. Risk of multiple primary malignancies following treatment of Hodgkin lymphoma. Blood Jul 17;124(3): Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med Oct 12;355(15): Armstrong GT, Kawashima T, Leisenring W, et al. Aging and risk of severe, disabling, life-threatening, and fatal events in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol Apr 20;32(12): Sun CL, Francisco L, Kawashima T, et al. Prevalence and predictors of chronic health conditions after hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood Oct 28;116(17): Lenihan DJ, Cardinale DM. Late cardiac effects of cancer treatment. J Clin Oncol Oct 20;30(30): Reichwagen A, Ziepert M, Kreuz M, et al. Association of NADPH oxidase polymorphisms with anthracyclineinduced cardiotoxicity in the RICOVER-60 trial of patients with aggressive CD20(+) B-cell lymphoma. Pharmacogenomics. 2015;16(4): Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M, et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation Dec 13;112(24): Blanco JG, Sun CL, Landier W, et al. Anthracyclinerelated cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductasegenes--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol May 1;30(13): Wang X, Liu W, Sun CL, et al. Hyaluronan synthase 3 variant and anthracycline-related cardiomyopathy: a report from the children's oncologygroup. J Clin Oncol Mar 1;32(7): Wang X, Sun CL, Quiñones-Lombraña A, et al. CELF4 variant and anthracycline-related cardiomyopathy: a Children's Oncology Group genome-wide association Study. J Clin Oncol Jan 25. [Epub ahead of print] 17. Li L, Li M, Sun C, et al. Altered hematopoietic cell gene expression precedes development of therapy-related myelodysplasia/acute myeloid leukemia and identifies patients at risk. Cancer Cell Nov 15;20(5): Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W, et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. CA Cancer J Clin Jul-Aug;62(4): Klemanski DL, Browning KK, Kue J. Survivorship care plan preferences of cancer survivors and health care providers: a systematic review andquality appraisal of the evidence. J Cancer Surviv Feb;10(1): Oeffinger KC, Argenbright KE, Levitt GA, et al. Models of cancer survivorship health care: moving forward. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014: Kerrigan D, Waters P, Ryan M, et al. Follow-up arrangements for breast cancer patients; is it appropriate to transfer surveillance to general practitioners? Ir Med J Oct;107(9): Runowicz CD, Leach CR, Henry NL, et al. American cancer society/american society of clinical oncology breast cancer survivorship care guideline. J Clin Oncol Feb 20;34(6): Barthel EM, Spencer K, Banco D, et al. Is the adolescent and young adult cancer survivor at risk for late effects? it depends on where you look. J Adolesc Young Adult Oncol Feb 17. [Epub ahead of print] 24. Armstrong GT, Chen Y, Yasui Y, et al. Reduction in late mortality among 5-year survivors of childhood cancer. N Engl J Med Jan 13. [Epub ahead of print] 25. McCabe MS, Partridge AH, Grunfeld E, et al. Riskbased health care, the cancer survivor, the oncologist, and the primary care physician. Semin Oncol Dec;40(6):

84 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מתחילים מהסוף הטיפול הפליאטיבי והגישה לחולה הנוטה למות בראי ההמטולוגים ד"ר אריאל אביב המכון ההמטולוגי, מרכז רפואי העמק, עפולה מבוא פליאציה היא תחום חדש יחסית ששורשיו בסוף שנות השישים של המאה הקודמת. המונח נגזר מהמילה הלטינית pallium שמשמעותה - גלימה רחבה. מטרת הטיפול הפליאטיבי היא להביא לשיפור באיכות החיים ולהקל את סבלם של אלו הלוקים במחלות מסכנות חיים illness( )life-threatening ושל בני משפחותיהם ]2,1[. קיים מכנה משותף בין טיפול פליאטיבי ובין הוספיס, אך אין המדובר במילים נרדפות! הוספיס דואג לליווי האדם אל מותו, בעוד שהפליאציה עוסקת בתמיכה בכל שלבי המחלה ובין היתר גם בסוף החיים. טיפול פליאטיבי אינו מחליף את הטיפול במחלה, והוא מאפשר לחולה ולמשפחתו להמשיך בשגרת החיים ככל שמצבו מתיר. הבדלים אלו אינם סמנטיים גרידא. בארצות הברית למשל, מרבית הביטוחים הרפואיים מכסים טיפול בהוספיס בתנאי שלחולה נותרה תוחלת חיים של שישה חודשים, ובתנאי שהוא מוותר על המשך טיפול פעיל במחלתו. בניגוד לכך, טיפול פליאטיבי יכול להינתן בכל שלב של המחלה ובלי קשר למתן טיפול פעיל ]2[. על אף שסבלם של חולים המטו-אונקולוגיים דומה לזה של חולי סרטן גרורתי ]4,3[, שיעור ואיכות הטיפול הפליאטיבי שלו הם זוכים נמוך יותר בהשוואה לסטנדרטים המקובלים: שיעור גבוה יותר של מיתות באשפוז וביחידות לטיפול נמרץ, שיעור גבוה של מתן טיפול כימי בסמוך למוות, ושיעור נמוך של הפניה לטיפול פליאטיבי או הוספיס ]7-5[. בשנים האחרונות גוברת ההכרה כי לחולים ההמטולוגיים מאפיינים וצרכים ייחודיים וכי יש לפעול לשילוב בין שני המקצועות. בסקירה זו יוצגו עקרונות ויתרונות הטיפול הפליאטיבי, שאלות פתוחות, וכן ייבחנו המאפיינים הייחודיים לחולים ההמטו-אונקולוגיים. יסודות הטיפול הפליאטיבי שני עקרונות מרכזיים מנחים את תפיסת הטיפול הפליאטיבי: החולה במרכז בכל ענפי הרפואה מרכז ההתייחסות הוא המחלה. מנגד, הטיפול הפליאטיבי מתמקד בחולה עצמו: צרכיו, ציפיותיו, אמונותיו וערכיו. המחלה המסכנת חיים נמצאת ברקע ולא "במרכז הבמה". בנוסף מיוחס משקל משמעותי מאוד לבני משפחתו של החולה גם כשותפי טיפול וגם כזקוקים לתמיכה בעצמם. טיפול כוללני - הנחת היסוד היא שהחולה נזקק למענה בתחומים רבים שאינם מוגבלים רק לממד הפיזי. בסקר של 286 חולים בטיפול פליאטיבי שהתבקשו לענות על השאלה "מהו הדבר המטריד אותך ביותר?" דיווחו 44% על מצוקה גופנית, אך היתר ציינו מצוקות רגשיות, רוחניות, קשיים בין-אישיים, נושאים הקשורים למוות או דילמות הקשורות לטיפול ולאנשי הצוות כעניין שמטריד אותם יותר מכל ]8[. מכאן, שהקלת הסבל צריכה להיות רב- ממדית על מנת להיות אפקטיבית. משני העקרונות הללו נגזרת תפיסת עולם טיפולית ייחודית: 1. צוות מטפל רב-תחומי multidisciplinary( )team הכולל את כל עולמות התוכן הרלוונטיים - רפואה, סיעוד, תמיכה נפשית ורגשית, תזונה, פיזיותרפיה, עבודה סוציאלית, ליווי רוחני ועוד. 2. תקשורת פתוחה שמאפשרת למטפלים העברה כנה ומדויקת ככל האפשר של מצב החולה, אפשרויות טיפוליות ריאליות והערכת פרוגנוזה, אך גם של הכרה במגבלות ובלא נודע. תקשורת טובה גם נותנת מקום למעורבות פעילה של החולה ומשפחתו בהכוונת הטיפול. 3. זמינות גבוהה שיכולה לספק מענה אפקטיבי בשעת הצורך וגם מחזקת מאוד את תחושת הביטחון של חולים ובני המשפחה. 4. טיפול בבני המשפחה מתוך הבנה שמחלה משמעותית משפיעה על כל המעגל הקרוב. פעמים רבות הטיפול אף נמשך אחרי מותו של החולה בתהליך של השלמת הפרידה וסגירת מעגלים: bereavement )תרשים מס' 1(. על פניו אין שוני בין התפיסה הפליאטיבית ובין עקרונות הרפואה האידיאלית. ההבדל טמון בכך שהצוותים הפליאטיביים משוחררים מהצורך לטפל במחלה ולפיכך יכולים למקד את משאביהם בחולה. עובדה חשובה זו בשילוב עם יכולות מקצועיות ספציפיות הופכות אותם לשותפים חיוניים בטיפול בחולים עם מחלות מסכנות חיים. 82

85 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות אחרים שקל להם יותר להשתמש במונח palliative care מאשר supportive care היות והמונח "פליאציה" טעון בהקשרים של סוף החיים ובעצמו מהווה חסם להפניית חולים ]14[. נראה שהתפיסה השגויה שטיפול פליאטיבי משמעותו מוות קרוב היא אחת המכשלות העיקריות בדרך לשילובו המלא בטיפול בסרטן. תרשים מס' 1: גישות שונות לשילוב טיפול תרפויטי )חום( וטיפול פליאטיבי )כחול(. A. הפרדה מלאה בין טיפול פעיל )a( לטיפול תומך )b(: הטיפול הפליאטיבי משמש אך ורק כ- care B..end of life הטיפול הפליאטיבי משולב עם תחילת הטיפול הפעיל. בתום הטיפול הפעיל הפליאציה מלווה את סוף החיים )c( וממשיכה כתמיכה במשפחה bereavement )d(. C. בדומה למודל הקודם, עם מרכיב של טיפול פליאטיבי עוד טרם הטיפול הפעיל )x(, למשל, ב- CLL או בלימפומות אינדולנטיות. היתרונות הגלומים בטיפול פליאטיבי עדויות רבות בספרות מצביעות על היתרונות הגלומים בטיפול פליאטיבי, ובפרט בחולי סרטן ]2, 13-9[. 7, 5, מחקר בולט פורסם על ידי Temel וחב'. הוא השווה בין חולי סרטן ריאה גרורתי שחולקו אקראית למתן טיפול פליאטיבי מוקדם או לא, בנוסף לטיפול בממאירות. בקרב אלו שטופלו חל שיפור משמעותי באיכות החיים והופיעו פחות תסמינים דיכאוניים )16% לעומת 38%(. אף שפחות חולים בקבוצת הטיפול הפליאטיבי טופלו אגרסיבית לקראת סוף החיים )33% לעומת 54% בביקורת(, תוחלת החיים שלהם הייתה ארוכה יותר: 11.6 לעומת 8.9 חודשים ]9[. ממצאים אלו ואחרים הביאו להמלצה לשילוב טיפול פליאטיבי מוקדם בחולים עם סרטן גרורתי בקווים המנחים שפורסמו על ידי ASCO ב ]10[ שיפור בהישרדות הודגם גם במחקר ENABLE III שפורסם לאחרונה והראה שטיפול פליאטיבי מוקדם מביא להישרדות של 63% כעבור שנה בחולי סרטן גרורתי, לעומת 48% בלבד באלו שהטיפול הפליאטיבי בהם החל כעבור שלושה חודשים ]11[. לא נמצא במחקר זה הבדל במדדים אובייקטיביים )כגון ביקורים בחדר מיון וכו'( וגם לא בתסמינים המדווחים על ידי מטופלים reported( patient,)outcomes אך ההתערבות המוקדמת היטיבה משמעותית את איכות החיים של המטפלים הקרובים ]12[. מחקר רנדומלי אחר שנערך על 461 חולים הראה שיפור משמעותי בעת טיפול פליאטיבי מוקדם באיכות החיים של חולי סרטן מתקדם ]13[. עבודות אלו ונוספות נערכו בחולים עם ממאירויות סולידיות. מתעורר ספק בנוגע לתקפותן בחולים ההמטולוגיים ומכאן הרציונל בצורך במחקר פליאטיבי ספציפי להמטולוגיה. עם זאת, עד שלא יוכח אחרת נראה כי התועלת הניכרת בטיפול פליאטיבי מוקדם באונקולוגיה רלוונטית גם להמטולוגיה. שאלות ואתגרים בבואנו לשלב את הפליאציה בהמטו-אונקולוגיה אנו מוצאים חסמים שמקורם בסוגיות לא פתורות או במיתוסים מצד צוותים רפואיים, חולים ומשפחות )יש להניח שחבלי הלידה הללו ילוו אותנו עוד שנים מספר עד לשילוב אופטימלי(: פליאציה או טיפול תומך? מסתבר שיש משמעות לנומנקלטורה. בסקר בקרב 200 מטפלים בסרטן ציינו רופאים ומטפלים שאלת התזמון. ההמלצות והקווים המנחים קוראים לשלב את הטיפול הפליאטיבי קרוב לאבחנה על מנת למצות את מרב היתרונות הגלומים בו לחולה ולמשפחתו ]2, 15,10[. התערבות פליאטיבית מאוחרת מצמצמת את אפשרות החולה ליהנות מטיפול תומך איכותי ומתמקדת יותר בסוף החיים )תרשים מס' 1(, בעוד שדווקא במהלך הטיפול הפעיל חווים המטופלים את העומס הגופני, הנפשי והרגשי הרב ביותר, גם כאשר המחלה בת ריפוי ]3[. מאידך, כאשר סוף החיים הופך לרלוונטי, חוששים מטפלים רבים להציע טיפול פליאטיבי מחשש שהמהלך יפורש כנטישה, הרמת ידיים או אובדן התקווה ]7, 16[. הערכת פרוגנוזה. ניבוי תוחלת החיים חשוב בהקשרים רבים: קביעת הנחיות מקדימות, סגירת מעגלים ופרידות, השלמת משימות משמעותיות, צוואה וכד'. זיהוי התזמון הנכון מהווה אתגר משמעותי וחסם להפניה נאותה לטיפול פליאטיבי ]17[, אולם כיצד ניתן לדעת מתי חולה ימות? אחד הכלים לזיהוי הוא שאלת ההפתעה. על המטפל לשאול את עצמו: "האם אהיה מופתע אם המטופל ימות בשנה הקרובה?" אם התשובה היא לא, יש להניח שהסוגיות הנוגעות למוות הן רלוונטיות, היות והסיכוי למוות אכן גדול עד פי 11 מאשר למי שהתשובה עבורו היא כן ]19,18[. מנגד, המחלות ההמטולוגיות והטיפול בהן מאופיינים בפוטנציאל להתדרדרות מהירה, וטווח זמן של שנה הוא רחוק מדי ולא מדויק לחולה עם לוקמיה חדה או לאחר השתלה אלוגנאית. 83

86 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה מיהו המטפל הפליאטיבי? טיפול פליאטיבי מהווה מומחיות בפני עצמה הכוללת טיפול בתסמינים גופניים, במצוקות נפשיות, בחוק ואתיקה, ברפואה משלימה, בגריאטריה ועוד. אחת הדילמות שחווים המטולוגים היא כיצד לשלב מטפל נוסף בלי לפגוע ביחסים הנמשכים לעתים שנים רבות עם המטופל ובלי ליצור תחושת נטישה. העברת טיפול לצוות הנתפס כ"אחר" גורמת למצוקה בקרב המטופלים ומשפחותיהם ]20[, ונדרשת מההמטולוג הכרה במגבלות הידע שלו וזיהוי הסיטואציה שבה טובת החולה מחייבת הסתייעות באיש מקצוע. אחת האפשרויות היא שהרופא המטפל יחזיק במיומנויות הבסיסיות של טיפול בכאב, בחרדה ובדיכאון, יגדיר פרוגנוזה ויתווה את מטרת הטיפול במחלה. המומחה הפליאטיבי יידרש במקרים של תסמינים עמידים או מורכבים, יתווך בקונפליקטים הקשורים לצוות ו/או למשפחה ויסייע לפי הצורך בהחלטות במקרים של טיפול שתועלתו מוטלת בספק ]21[. בסקר שערכנו בקרב צוותים המטולוגיים וטרם פורסם, סברו 87% מהמשיבים שהצוות ההמטולוגי הוא האחראי לטיפול הפליאטיבי, ומעל למחציתם סבורים שהאחראי בצוות צריך להיות ההמטולוג המטפל. הייחוד ההמטולוגי תצפיות מראות כי חולים המטו-אונקולוגיים אינם זוכים לטיפול פליאטיבי נאות ]5, 17, 7, 22[. שיעור קטן מהם מופנה לסיוע בשירות פליאטיבי, ובדרך כלל קרוב מדי למוות. סקר של LeBlanc השווה ומצא כי כל 43 האונקולוגים שנשאלו הפנו לפחות פעם אחת חולה לטיפול פליאטיבי, לעומת 7 מתוך 23 המטולוגים שלא עשו זאת מעולם ]7[. קיימים הבדלים בגישה הפילוסופית ובתפיסת הטיפול בין המטולוגים לאונקולוגים כפי שעולה ממספר ראיונות עומק ]7, 17[, עם זאת נראה שיש גם ייחוד אינהרנטי למקצוע ולמחלות בו: מחלה כרונית. מחלות כגון,MDS מיאלופיברוזיס או עמילואידוזיס מאופיינות בתחלואה כרונית רציפה. אחרות, כגון,CLL לימפומה אינדולנטית או מיאלומה הן בעלות מהלך טיפוסי של הפוגות והישנויות חוזרות. חלק גדול מהחולים ההמטולוגיים נמצאים לפיכך סביב מעגל טיפולי פעיל למשך שנים רבות. מטופלים רבים פוגשים את ההמטולוג שלהם יותר מאשר את רופא המשפחה, ובמקרים רבים אכן מוצא את עצמו ההמטולוג בכובע של רופא ראשוני עבורם. לא פלא אפוא שהמטולוגים רבים סבורים כי הם אלו שצריכים להוביל את הטיפול הפליאטיבי ]17, 23[. ליווי מאבחנה עד מוות. האונקולוג פוגש במטופל חדש לראשונה לאחר שהאבחנה נעשתה, ולעתים גם אחרי טיפול קוריאטיבי משמעותי שנעשה על ידי הכירורג. לעומת זאת, המטולוג מתחיל במקרים רבים את הבירור, מבצע במו ידיו את הפרוצדורה האבחנתית )בדיקת מח עצם(, מגיע לאבחנה )משטח/בדיקה מולקולרית( ובהיעדר אפשרות כירורגית גם מתווה ומבצע את התוכנית הטיפולית. המטופל למעשה חווה show "one man שמנוהל על ידי אותה דמות, מבירור קשרית הלימפה המוגדלת ועד לקו הטיפול החמישי ב- CLL שמתרחש אחרי 10 שנים. יש לכך השלכות משמעותיות על האמון והקשר ההדדי ועל יכולת כל הצדדים להכניס מטפל משמעותי נוסף דווקא ברגעים הקשים. חולי סרטן שאינם מקבלים טיפול פעיל. סיטואציה ייחודית להמטולוגיה: CLL, Low grade lymphoma, MDS ומיאלופיברוזיס בסיכון נמוך,,smoldering myeloma ועוד מספר ממאירויות כרוניות הן מחלות סרטניות, אך לא תמיד נדרש עבורן טיפול. המצוקה הרגשית הנלווית למעמד הזה היא משמעותית, ואכן מחקר בחולי CLL בקטגוריית watch and wait מצא שיעורי דיכאון, חרדה ופגיעה באיכות חיים דומים לאלו שבטיפול פעיל ]24[. לעתים יש להכיר בצורך בטיפול תומך גם בשלב זה )תרשים מס' 1C(. ריבוי קווי טיפול אפקטיביים ואפשרות להשתלה. חולה אונקולוגי שחווה הישנות שנייה או שלישית, לרוב נחשב "סופני" ויופנה פעמים רבות לטיפול פליאטיבי שכן אפשרויות הטיפול האונקולוגי מוגבלות ביעילותן. מנגד, מחלות המטולוגיות שאין אפשרות לרפא אותן, כגון מיאלומה או,CLL יכולות להיכנס להפוגה נוספת גם בקו טיפול רביעי או חמישי, ובמיוחד אם מדובר במחקר עם תרופה חדשנית. בנוסף, בחולים צעירים קיימת תמיד אפשרות תיאורטית להשתלה אלוגנאית שיכולה בשיעור קטן להביא לריפוי מלא! מצב זה, שבו "כמעט תמיד אפשר לעשות עוד משהו", הוא ייחודי להמטולוגיה ומטשטש לעתים את היכולת להעריך נכוחה את נקודת האל-חזור ]17[. אם נוסיף לכך את התכשירים הביולוגיים החדשים שנתפסים )ובצדק( כבעלי פרופיל מאיים פחות מטיפול כימי, ניתן בנקל להבין מדוע חולים המטולוגיים מקבלים טיפול פעיל כמעט עד לרגע האחרון. סרטן, אי-ספיקה או שניהם? הפגיעה הקשה ביותר באיכות ובתוחלת החיים של החולה ההמטולוגי היא למעשה תוצאה של "אי-ספיקת מח עצם": זיהומים, דימום ואנמיה הנגרמים מהמחלה ו/או הטיפול. ממאירות גרורתית סולידית היא בעלת מהלך התדרדרות צפוי פחות או יותר. לעומתם, המהלך הקליני של חולים המטולוגיים רבים מתאפיין ב"צניחות חדות" בדומה למה שקורה בחולי אי-ספיקת לב, סוכרת לא מאוזנת או.COPD קשה לנבא מתי תהפוך הנויטרופניה הכרונית של חולה מיאלופיברוזיס לשוק ספטי פטאלי, מתי חולה MDS עם 7,000 טסיות ידמם דימום חמור, או באיזה יום לאחר השתלה אלוגנאית ללוקמיה יתפתח GVHD ריאתי סוער. בהיעדר כלי פרוגנוסטי ספציפי יותר בהמטולוגיה מ"שאלת ההפתעה" לזיהוי התקרבות לסוף החיים, קשה להכין את החולה וסביבתו למוות בצורה נאותה ]23,17[. תלות במוצרי דם. הפגיעה במח העצם היא סימן ההיכר המובהק של לוקמיה חדה,,MDS מיאלופיברוזיס וכמובן בחולים אחרי השתלת מח עצם. במחלות אחרות הנזק 84

87 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות 1. World Health Organization. WHO definition of palliative care. Available from cancer/palliative/definition/en/. [Accessed Dec ]. 2. Kelley AS, Morrison RS. Palliative care for the seriously ill. N Engl J Med. 2015;373: Manitta V, Zordan R, Cole-Sinclair M, et al. The symptom burden of patients with hematological malignancy: a cross-sectional observational study. J Pain Symptom Manage. 2011;42: Fadul N, El Osta B, Dalal S, et al. Comparison of symptom burden among patients referred to palliative care with hematologic malignancies versus those with solid tumors. J Palliat Med Apr; 11(3): Howell DA, Shellens R, Roman E, et al. Haematological malignancy: are patients appropriately referred for specialist palliative and hospice care? A systematic review and meta-analysis of published data. Palliat Med Sep;25(6): Hui D, Didwaniya N, Vidal M, et al. Quality of end-oflife care in patients with hematologic malignancies: a retrospective cohort study. Cancer May 15; 120(10): LeBlanc TJ, Jonathan D, O Donnell BA, et al. Perceptions of palliative care among hematologic malignancy specialists: a mixed-methods study. J Oncol Pract Mar;11(2):e Shah M, Quill T, Norton S, et al. What bothers you the most? Initial responses from patients receiving palliative care. Am J Palliat Care Apr-May; 25(2): Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al. Early palliative care for patients with metastatic non-smallcell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363: Smiith TJ, Temin S, Alesi ER, et al. American society of clinical oncology provisional clinical opinion: the integration of palliative care into standard oncology care. J Clin Oncol. 2012;30: Bakitas MA, Tosteson TD, Li Z, et al. Early versus delayed initiation of concurrent palliative oncology care: patient outcome in the ENABLE III randomized controlled trial. J Clin Oncol May 1;33(13): Dionne-Odom JN, Azuero A, Lyons KD, et al. Benefits of early versus delayed palliative care to informal family caregivers of patients with advanced cancer: outcomes from the ENABLE III randomized controlled trial. J Clin Oncol May 1;33(13): Zimmermann C, Swami N, Krzyzanowska M, et נגרם בעיקר מהטיפולים עצמם, למשל בלנלידומיד Revlimid( )Lenalidomide, במיאלומה, או בפלודרבין )Fludarabine( ב- CLL. חולים רבים הופכים לתלויים במוצרי דם ונאלצים להגיע תדיר למרפאות ואשפוזים, עובדה שלעתים מעלה ספקות בנוגע לעלות מול תועלת. מתן מוצרי דם בבית אפשרי עקרונית וגם בוצע כמה פעמים בארץ, אולם נדרשת לכך היערכות מוקדמת ומאמץ לוגיסטי וכספי מצד כל המעורבים, מה שמפחית את היכולת המעשית למימוש בהיקפים רחבים. השתלות מח עצם אלוגנאיות. השתלות אלו נועדו לריפוי מחלה אגרסיבית במרבית האינדיקציות. כאשר היעד הוא ריפוי סרטן, מוכנים מטופלים ומטפלים רבים לשלם מחיר כבד בהיבטים של סבל או נוחות, בבחינת "המטרה מקדשת את האמצעים". מבחינה זו השתלה אלוגנאית היא נקודת הקצה על הסרגל: התמותה סביב ההשתלה יכולה להגיע ל 20% ואף יותר, וטיפול זה כרוך בסבל ניכר במהלכו וגם תקופה ארוכה לאחר מכן. ההגעה להשתלה היא כמעט תמיד "חצי אלקטיבית": כשהחולה במצב כללי טוב יחסית ובדרך כלל נקי ממחלה פעילה. בחולים רבים זו הזדמנות שאינה חוזרת לנסות ולהביא לריפוי מלא אך מנגד, ההשתלה היא ממלכת הלא-נודע. כל חולה עלול למות במהלכה או זמן קצר לאחריה. והדילמות רבות: האם נכון להציף סוגיות של סוף החיים לפני טיפול שמטרתו קוראטיבית? כיצד מתנהלים בו-זמנית עם שתי אג'נדות שהן כמעט מנוגדות? אולי נכון שצוות פליאטיבי יוכנס לאיזון תסמינים בלבד? הנושא של הכנסת צוותים פליאטיביים לעולם ההשתלות עדיין נמצא בחיתוליו, אך אין ספק שהצורך בטיפול תומך גופני ורגשי הוא רב מאוד בסיטואציה זו ]25[. ראוי לציין שהשתלות עצמיות וטיפול השריה )אינדוקציה( בלוקמיה חדה הם בעלי מאפיינים כמעט זהים: טיפול הירואי הכרוך בסבל ניכר וסיכויי תמותה גבוהים יחסית, ואין ספק שהסוגיות הפליאטיביות שנכונות להשתלה מתורם רלוונטיות גם להשתלה עצמית ולטיפול בלוקמיה. לסיכום טיפול פליאטיבי מכיל טיפול תומך רחב היקף יחד עם טיפול בסוף החיים. הוא ממוקד בחולה ופחות במחלה ודורש זמן, קשב וידע מקצועי. טיפול בסרטן בכלל ובגידולים המטולוגיים בפרט מביא עימו פגיעה גופנית, רגשית וחברתית, וכן נטל פליאטיבי שהוא לעתים מורכב מכדי לקבל מענה מההמטולוג המטפל. מנגד, להמטולוגיה יש ייחוד שלא לגמרי רשימת ספרות מאפשר העתקת מודלים קיימים אחרים. ניתן לסכם ולומר שלצורך שילוב אופטימלי של שני המקצועות נדרשים שלושה תנאים: 1. מחקר ספציפי לפליאציה בהמטולוגיה לזיהוי הצרכים, הבעיות ודרכי הפתרון. 2. חינוך צוותים המטולוגיים והעמקת הידע והמיומנויות שלנו בטיפול תומך. 3. הטמעה של צוותים מקצועיים פליאטיביים במערכים ההמטולוגיים כחלק מהצוות למתן מענה למקרים מורכבים. בשלושת המישורים הללו נדרשת עוד עשייה בארץ ובעולם, היות ואנו רק בראשית הדרך. al. Early palliative care for patients with advanced cancer: a cluster-randomised controlled trial. Lancet May 17;383(9930): Fadul N, Elyasem A, Palmer JL. Supportive vs. palliative care: what s in a name? Cancer. 2009;115: National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Palliative care (version ). Available from: palliative.pdf 16. Clarke G, Johnston S, Corrie P, et al. Withdrawal of anticancer therapy in advanced disease: a systematic literature review. BMC Cancer Nov 11; 15(1): Odejide OO, Salas Coronado DY, Watts CD, et al. End of life care for blood cancers: a series of focus groups with hematologic oncologists. J Oncol Pract Nov;10(6):e Moroni M, Zocchi D, Bolognesi, D et al. The surprise question in advanced cancer patients: a prospective study among general practitioners. Palliative Med MAR 24;28(7): Moss AH, Lunney JR, Culp S, et al. Prognostic significance of the surprise question in cancer patients. J Palliat Med Jul;13(7): Dong ST, Butow PN, Tong A, et al. Patients' experiences and perspectives of multiple concurrent symptoms in advanced cancer: a semi-structured interview study. Support Care Cancer Sep 4. [Epub ahead of print]. 21. Quill TE, Abernethy AP. Generalist plus specialist palliative care - Creating a more sustainable model. N Engl J Med Mar 28; 368(13): Odejide OO, Cronin AM, Earle CC, et al. Hospice use among patients with lymphoma: impact of disease aggressiveness and curability. J Natl Cancer Inst Oct 5;108(1). Print 2016 Jan. 23. LeBlanc TW. Palliative care and hematologic malignancies: old dog, new tricks? J Oncol Pract Nov;10(6):e Levin TT, Li Y, Riskin J, et al. Depression, anxiety and quality of life in a chronic lymphocytic leukemia cohort. Gen Hosp Psychiatry May-Jun; 29(3): Roeland E, Ku G. Spanning the canyon between stem cell transplantation and palliative care. Hematology Am Soc Hematol Educ Program Dec 5; 2015(1):

88 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה פעילויות האגודה למלחמה בסרטן האגודה למלחמה בסרטן פועלת להפחתת התחלואה והתמותה ממחלות הסרטן בישראל. פעילותה מכוונת כלפי כלל הציבור - בריאים וחולים. האגודה יוזמת תוכניות למניעה ולאבחון מוקדם, המופעלות בשיתוף עם משרד הבריאות, משרד החינוך וקופות החולים, ומקדישה משאבים ומאמצים רבים למען שיפור סיכויי הריפוי ואיכות חייהם של החולים, שיקומם וקידום זכויותיהם. פעילויות האגודה מתאפשרות הודות לתרומות הציבור בלבד, וללא מימון מתקציב משרד ממשלתי כלשהו. כל פעילויות האגודה למלחמה בסרטן לחולים, למחלימים ולבני משפחותיהם, וכן לציבור הרחב ללא תשלום. תמיכה במחקר זה למעלה מ- 50 שנה האגודה מסייעת באופן משמעותי לקידום מחקר הסרטן בארץ, מעניקה עשרות מענקי מחקר לרופאים ולחוקרי סרטן מדי שנה, ומעודדת הפעלת פרוטוקולים קליניים ארציים. פרופ' אהרן צ'חנובר, חתן פרס נובל ונשיא הכבוד של האגודה למלחמה בסרטן, נעזר בתחילת דרכו המקצועית במענקי המחקר של האגודה ושימש כחבר בוועדת המחקר שלה במשך עשור. גם פרופ' זליג אשחר, חוקר בכיר במכון ויצמן למדע וחתן פרס ישראל לשנת 2015, קיבל בתחילת דרכו מענק מחקר מהאגודה. כיום מחקריו מהווים פריצת דרך בתחום הטיפול האימונולוגי במחלת הסרטן, ונחשבים בסיס למחקרים נוספים בעולם שרשמו הצלחות בטיפול והפיחו תקווה בחולים, בבני משפחותיהם ובציבור הרחב. תוכניות לגילוי מוקדם האגודה מובילה את המאבק בסרטן השד ברחבי הארץ, מהקמת תחנות לבדיקת השד ועד לייזום ויישום פרויקט הסריקה הלאומי בממוגרפיה. לפני למעלה מ- 20 שנה יזמה האגודה למלחמה בסרטן את התוכנית, המופעלת מאז בשיתוף עם משרד הבריאות, יחד עם כל קופות החולים. במטרה להעלות את היענות הנשים לביצוע בדיקות ממוגרפיה בפריפריות גיאוגרפיות וחברתיות, רכשה האגודה למלחמה בסרטן ניידת ממוגרפיה. מאז הפעלתה צומצמו משמעותית הפערים בשיעורי ההיענות לבדיקה בין המגזרים השונים, והתבטלו לחלוטין הפערים בין נשים יהודיות לערביות. הניידת מופעלת בידי צוות מקצועי של בית החולים אסותא, בשיתוף כל קופות החולים. התוכניות לאבחון ולגילוי מוקדם של מחלת הסרטן כוללות העלאת המודעות לבדיקות לאבחון מוקדם של סרטן השד והמעי הגס, ומודעות גם לאבחון מוקדם ביחס לסרטן צוואר הרחם והעור. ימי עיון לחולי סרטן ובני משפחותיהם מחלקת השיקום והרווחה מארגנת ימי עיון רבים, המתמקדים במגוון נושאים הקשורים למחלות הסרטן והשפעותיהן, כגון: דרכי הטיפול, תופעות לוואי והיבטים שונים ביחס להתמודדות החולה ובני המשפחה עם המחלה. מידע על אודות ימי העיון ניתן למצוא באתר האגודה באינטרנט ובעיתונות הכתובה, וההרצאות הנערכות בהם מוקלטות ומועלות לאתר האגודה. כמו כן, ניתן לפנות למחלקת השיקום והרווחה של האגודה למלחמה בסרטן, המארגנת את ימי העיון לאורך השנה, בטל מערך המידע והתמיכה 'טלמידע' שירות מידע טלפוני ללא תשלום 24 שעות ביממה לחולים, לבני משפחותיהם ולציבור הרחב. ניתן לקבל מידע על מחלות הסרטן השונות, הטיפול, השיקום, זכויות ושירותים הניתנים בארץ, אבחון מוקדם ומניעה של מחלות הסרטן על ידי אימוץ אורח חיים בריא והימנעות מעישון, חשיפה לשמש וגורמים נוספים העשויים להגביר את הסיכון לחלות. 'טלמידע' : 'טלמידע' בשפה בערבית: 'טלמידע' בשפה הרוסית: מרכז מידע מרכז המידע של האגודה למלחמה בסרטן מאויש במידעניות ומקושר למאגרי מידע ממוחשבים בינלאומיים מהימנים ועדכניים. ניתן להיעזר במידעניות לקבלת מידע מפורט. מרכז מידע: info@cancer.org.il 'טלתמיכה' שירות טלפוני המורכב מאנשי מקצוע מתחום הפסיכו-אונקולוגיה לתמיכה נפשית ראשונית בחולי סרטן ובקרוביהם ומופעל על ידי האגודה למלחמה בסרטן. 'טלתמיכה' : אתר אינטרנט האתר כולל מידע לציבור הרחב, לחולי סרטן, למחלימים ולאנשי מקצוע. האתר מתעדכן בכל יום וניתן לקבל בו מידע על כל מחלות הסרטן, על גנטיקה וחידושים בתחום, על גורמי סיכון, דרכי מניעה, אבחון מוקדם, טיפול ושיקום, זכויות ושירותים לחולי סרטן, פעילויות האגודה וימי עיון. באתר נמצא מאגר מחקריים קליניים המתעדכן באופן שוטף ומערך פורומים נרחב לשאלות ותשובות, 86

89 האגודה למלחמה בסרטן בישראל )ע"ר( שונות בניהול מיטב המומחים בנושאים שונים בהם פורום ממאירויות המטולוגיות, בניהולה של פרופ' דינה בן יהודה. עמוד 'האגודה למלחמה בסרטן לחיים בריאים' האגודה למלחמה בסרטן מקיימת פעילות ענפה ברשת החברתית 'פייסבוק', וכיום יש לעמוד האגודה כ- 60,000 חברים. העמוד משמש במה למסרי האגודה למלחמה בסרטן, לקידום אירועיה, למתן מידע ולמענה על שאלות הגולשים. כמו כן, האגודה מקיימת שיתופי פעולה ומיזמים ייחודיים באינטרנט ובאפליקציות סלולר, כגון אינסטגרם ויו-טיוב. פעילויות בתחום השיקום והרווחה לחולים, מחלימים ובני משפחותיהם מרכזי הפעילות והתמיכה 'חזקים ביחד' של האגודה למלחמה בסרטן מרכזי התמיכה 'חזקים ביחד' משמשים בית בקהילה לחולים, למחלימים ולבני משפחותיהם. המרכזים פועלים כיום בגבעתיים, בירושלים, בחיפה, בעפולה, בבאר שבע וכן בסניפי האגודה ברחבי הארץ, והם מספקים מגוון פעילויות תמיכה, מידע, פעילויות גוף ונפש, העשרה ופנאי, המסייעות בהתמודדות האישית והנפשית עם המחלה. המרכזים מיועדים גם לחולים שסיימו את הטיפול הפעיל, אך עדיין זקוקים לתמיכה ולשיקום. קבוצות תמיכה באגודה למלחמה בסרטן מתקיימות קבוצות תמיכה לחולי סרטן ולבני משפחותיהם, המתגבשות בהתאם לביקוש ולצורך, כגון: קבוצת תמיכה לנשים צעירות )בנות 50-30(, קבוצה לבריאים התומכים בבני זוגם החולים, קבוצה לזוגות, קבוצה לחולות במחלה גרורתית, קבוצה להורים שכולים, קבוצה לחולות עם מחלות סרטן של נשים, קבוצה לנשים בריאות בסיכון גבוה, קבוצה לבני משפחה מלווים ועוד, המונחות בידי אנשי מקצוע )עובדים סוציאליים, פסיכולוגים ואחיות( שהוכשרו לכך. 'יד להחלמה' 'יד להחלמה' של האגודה למלחמה בסרטן מורכב מנשים מתנדבות שהתמודדו עם סרטן השד ועברו הכשרה מיוחדת המאפשרת להן לעמוד לצד הנשים המתמודדות עם המחלה. המתנדבות מותאמות לחולות בגיל ובשפה, מסייעות להן בהתלבטויות השונות, במתן מידע ותמיכה רגשית ומעשית, מתוך ניסיונן האישי. 'להיראות טוב להרגיש טוב יותר' האגודה למלחמה בסרטן מייצגת ומפעילה בישראל את פרויקט "להיראות טוב להרגיש טוב יותר'. במסגרת הפרויקט קוסמטיקאיות, מאפרות, פאניות וספרים מטפלים בהתנדבות בחולי סרטן במכונים האונקולוגיים, בסניפי האגודה למלחמה בסרטן, בקהילה ובהוספיס- בית. המטופלים מקבלים טיפול קוסמטי והדרכה כיצד לטפל בפניהם ובשיערם או להתאים תספורת במטרה לשפר את הרגשתם. כמו כן, ספרים מתנדבים מטפלים בפאות ומתאימים אותן למטופלים. במקרים רבים הפאות ניתנות ללא תשלום. 'צעדים לאיכות חיים' פרויקט הנועד לחשוף את חולי הסרטן ליתרונות הבריאותיים הגלומים בפעילות הגופנית, לעודדם לשלב פעילות מתוכננת ומובנית בשגרת חייהם ולתת ייעוץ וליווי מקצועי לחולים שיבחרו לאמץ ולהשתלב בפרויקט. יתרונותיה הבריאותיים, הפיזיים והרגשיים של הפעילות הגופנית בקרב חולי סרטן נחקרו רבות בשנים האחרונות, והוכח כי פעילות גופנית יכולה לסייע לחולי הסרטן בהתמודדות עם המחלה ועם תסמיניה. הפרויקט נערך במרכזים רפואיים ברחבי הארץ, בהנחיה קבוצתית של אנשי מקצוע מתחומי החינוך הגופני והפיזיותרפיה. 'מחלימים לחיים בריאים' סדנה מיוחדת שנבנתה במטרה ללוות מחלימים מסרטן בהתמודדות לאחר המחלה, לשפר את איכות חייהם, להדריכם לחיים בריאים ולעודדם לחזור לחיים אישיים וקהילתיים פעילים. הסדנה מתקיימת במרכזי התמיכה של האגודה למלחמה בסרטן, בסניפי האגודה ובמרכזים הרפואיים, וכוללת סדרת מפגשים במגוון נושאים, ובהם: חזרה לשגרה ולמשפחה, אינטימיות ומיניות, שמירה על הבריאות לאחר המחלה והתמודדות עם תופעות לוואי, ביצוע פעילות גופנית מותאמת למחלימים מסרטן, תזונה, רפואה משלימה ועוד. המפגשים נערכים בהנחיית אנשי מקצוע מתחום הפסיכו-אונקולוגיה, עובדים סוציאליים, אחיות, פיזיותרפיסטים, תזונאים ועוד. ייעוץ מיני ארצי האגודה למלחמה בסרטן מעניקה ייעוץ בנושאי דימוי גוף ומיניות לחולים בני כל הגילים. הייעוץ כולל: מידע על השפעות מחלת הסרטן על המיניות ועל הפוריות. ייעוץ באשר לאפשרויות טיפול ושיקום התפקוד המיני. הכוונה למומחים מקצועיים נוספים. למחלקת השיקום והרווחה פעילויות רבות נוספות, כגון ייעוץ מס ארצי, ייעוץ בתחום שיקום הדיבור, תוכניות למען ילדים חולי סרטן ועוד. להצטרפות לכל פעילויות מחלקת שיקום של האגודה למלחמה בסרטן, ללא תשלום, ניתן לפנות בטל המעון ע"ש סר צ'ארלס קלור ב הקימה האגודה למלחמה בסרטן את המעון ע"ש צ'ארלס קלור בגבעתיים, לטיפול תומך בחולי סרטן המתגוררים במקומות מרוחקים ומטופלים בבתי חולים באזור המרכז. המעון מיועד לחברי כל קופות החולים ומופעל בידי האגודה למלחמה בסרטן. הפנייה למעון נעשית על ידי הצוות הרפואי סיעודי במכונים האונקולוגיים. 87

90 במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה פרסומים בתחום ההמטולוגיה של האגודה למלחמה בסרטן (ע ר) למען החולים ונגד המחלה למען החולים ונגד המחלה למען החולים ונגד המחלה 2061 לוקמיה לימפוציטית כרונית ( )CLL לוקמיה לימפובלסטית חריפה ( )ALL לוקמיה מיאלובלסטית חריפה ( )AML לוקמיה מיאלואידית כרונית ( )CML לימפומה מסוג הודג קין לימפומה שאינה הודג קין ( )NHL מיאלומה נפוצה למען החולים ונגד המחלה למען החולים ונגד המחלה 2071 לדעת יותר על לדעת יותר על לדעת יותר על לדעת יותר על לדעת יותר על לדעת יותר על לדעת יותר על מיאלומה נפוצה למען החולים ונגד המחלה למען החולים ונגד המחלה לדעת יותר על לוקמיה לימפוציטית כרונית ( )CLL לדעת יותר על לוקמיה לימפובלסטית חריפה ( )ALL לדעת יותר על לוקמיה מיאלובלסטית חריפה ( )AML לדעת יותר על לוקמיה מיאלואידית כרונית ( )CML לדעת יותר על לימפומה מסוג הודג קין ( )HL לדעת יותר על לימפומה שאינה הודג קין ( )NHL לדעת יותר על מיאלומה נפוצה חוברת - עברית מידע על המחלה, הטיפול ודרכי ההתמודדות. מהדורת.2016 חוברת - עברית מידע על המחלה, הטיפול ודרכי ההתמודדות. מהדורת.2016 חוברת - עברית מידע על המחלה, הטיפול ודרכי ההתמודדות. מהדורת.2016 חוברת - עברית מידע על המחלה, הטיפול ודרכי ההתמודדות. מהדורת.2016 חוברת - עברית מידע על המחלה, הטיפול ודרכי ההתמודדות. מהדורת.2016 חוברת - עברית מידע על המחלה, הטיפול ודרכי ההתמודדות. מהדורת.2016 חוברת - עברית מידע על המחלה, הטיפול ודרכי ההתמודדות. מהדורת,2013 נמצאת בעדכון. מבחר מפרסומי האגודה למלחמה בסרטן (ע ר) לקבלת מידע ועלוני הסברה חינם : 'טלמידע' טל בחולה הסרטן telemeyda@cancer.org.il הנלוות לטיפול כימי וקרינתי 141 חוברת הדרכה למטופל > בחילות והקאות הטיפול התזונתי התומך 'טלמידע' בשפה הרוסית : 'טלמידע' בשפה הערבית : לשירותי מידע מתקדמים מרכז מידע : info@cancer.org.il לתמיכה נפשית ראשונית "טלתמיכה" : billet.co.il לנשים המתמודדות עם סרטן השד "יד להחלמה" : בקרו אותנו באתר האינטרנט : ניסויים קליניים *לתרומות : האגודה למלחמה בסרטן בישראל (ע"ר), אוגוסט 2016 בטיפול במחלת הסרטן *תרומות לאגודה למלחמה בסרטן מוכרות לצרכי זיכוי במס, על פי סעיף 46 לפקודת מס הכנסה. מידעון לאנשי מקצוע על האגודה למלחמה בסרטן כל מה שרצית לדעת על גנטיקה וסרטן ניסויים קליניים במחלת הסרטן הטיפול הכימי כימותרפיה בחילות והקאות הנלוות לטיפול כימי וקרינתי הטיפול התזונתי התומך בחולה הסרטן כאב והטיפול בו חוברת - עברית מידע מקיף על מגוון שירותי האגודה למלחמה בסרטן לאנשי מקצוע חוברת - עברית על הקשר שבין תסמונות תורשתיות לבין מחלות הסרטן חוברת - עברית מידע בנושא ניסויים קליניים במחלת הסרטן חוברת - עברית, ערבית, רוסית על הטיפול הכימי ותופעות הלוואי חוברת - עברית, רוסית הדרכה להתמודדות עם בחילות והקאות חוברת - עברית, ערבית, רוסית הדרכה בנושא תזונה לחולים ולמחלימים מסרטן חוברת - עברית מידע בנושא כאב למתמודדים עם מחלת הסרטן ובני משפחותיהם הדלת שאתם פותחים מצילה חיים כבר חמישים שנה לקבלת מידע נוסף וחומר הסברה על מחלות הסרטן ודרכי מניעתן פנו לאגודה למלחמה בסרטן (ע"ר), ללא תשלום : טלמידע בשפה העברית טלמידע בשפה הרוסית טלמידע בשפה הערבית חיי אישות וזוגיות telemeyd@cancer.org.il לשירותי מידע מתקדמים : מרכז מידע או מרכזי התמיכה info@cancer.org.il 'חזקים ביחד' לשירות תמיכה נפשי ראשוני : טלתמיכה לנשים המתמודדות עם סרטן השד : של האגודה למלחמה בסרטן יד להחלמה בקרו אותנו באתר האינטרנט : מדריך לאישה הדתית שחלתה בסרטן ולבעלה ודרכי מניעתן מחלת הסרטן הסברה על ללא תשלום : נוסף וחומר לקבלת מידע למלחמה בסרטן , פנו לאגודה בשפה העברית טל "טלמידע " בשפה הרוסית טל "טלמידע " הערבית טל. "טלמידע " בשפה ומאגרים נוספים : לשירותי מידע מתקדמים וספריה טל. מרכז מידע info@cancer.org.il או סרטן צעירים חולי ולמטופלים מדריך להורים נפשי ראשוני : לשירות תמיכה טלתמיכה " טל. טל. לתרומות : האינטרנט אותנו באתר בקרו למלחמה בסרטן : של האגודה אתר הילדים וצעירים חולי סרטן הדרכה למתרימים Ʊ ככל שתתרימו יותר מה בפנקס Æ Æ וודאו שאתם יודעים היכן אזור ההתרמה שלכם והתרימו בו בלבד Æ אם אתם לא תגיעו לאזור שתוכנן עבורכם אף אחד אחר לא יגיע לשם והאזור לא יותרם Æ האגודה Æ פנו והתנהגו בנימוס ושימרו תמיד על התנהגות הולמת גם אם לא תרמו לכם Æ לשכנע ניתן גם באדיבות Æ Æµ במקרה של ניסיון לחטוף את השקית אנא אל תאבקו Æ מסרו את השקית ודווחו על המקרה מיד לבית הספר Æ Æ יש להקפיד על כללי בטיחות אין להתרים לבד אלא תמיד עם בן Ø בת זוג Æ בשום מקרה אין להיכנס לדירת התורם Æ יש להימנע מכניסה למקומות חשוכים Æ יש להיזהר בחציית כבישים Æ הסברה והדרכה מחלקת למלחמה בסרטן מטילדה רקנאטי, גבעתיים האגודה מטי לזכרה של בית רביבים,7 ת. ד ,437. רחוב, פקס. info@cancer.org.il טל. למלחמה בסרטן 2009 הזכויות שמורות, יונילתרומת הציבור, כל מתאפשרת הודות ממשלתי כלשהו האגודה זיכוי במס, פעילות מימון מתקציב משרד מוכרות לצרכי ללא לאגודה למלחמה בסרטן מס הכנסה 46 לפקודת תרומות על פי סעיף חשוב לדעת שיפור אמצעי האבחון, על הודות לקידום המחקר ושימת דגש משמעותי במספר הנרפאים והטיפול, חל גידול שורדים את מחלות הגילוי המוקדם כ 60%- מן המחלה. על פי נתוני רישום הסרטן, לעומת 50% ופחות מכך שנים מיום האבחון, את הצורך בשיפור הסרטן, לפחות 8 המעודדים מדגישים לפני 10 שנים. הנתונים המעקב והקשר עם והמחלימים והמשך איכות חיי החולים החיים כיום בישראל. חולי סרטן ומחלימים למעלה מ 200,000- הם מהמובילים בעולם. בישראל מהמחלות השכיחות שיעורי ההחלמה הדלת שאתם פותחים מצילה חיים כבר מעל סטודיו בילט סטודיו בילט העישון, גורם המוות שיעורי האגודה פועלת ללא לאות לצמצום האגודה למלחמה בסרטן, הניתן למניעה. ביוזמת שחוקקו ב את חוק מספר 1 בעולם, המדינות הראשונות ישראל היתה בין 10 לפעילות ההסברה ירדו תודות איסור העישון במקומות ציבוריים. מלמעלה מ 40%- לכ.21%- ב 30- השנים האחרונות ולהפחית את שיעורי בישראל חיים כיום למעלה מ 200 אלף חולי סרטן שיעורי העישון ארוכה, ומטרתנו להמשיך עם זאת, הדרך עוד ומחלימים ולכם תפקיד חשוב בקידום המאבק העישון ולצמצם את נזקיו. במחלה Æ ליום ההתרמה הנערך בשיתוף ועידוד לגלות בשלב מוקדם משרד החינוך חשיבות מעשית חינוכית העולמי, ניתן למנוע או הבריאות מעישון, הקפדה על וערכית Æ כל ילד המשתתף במבצע מבוטח Æ על פי ארגון ממחלות הסרטן. הימנעות האנרגיה : ביצוע פעילות כשני שלישים בשמש ושמירה על מאזן האמצעים המוכחים התנהגות חכמה מהשמנה ותזונה בריאה - הם גופנית, הימנעות הסיכון לחלות בסרטן. להפחתת אני ÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆ השד בישראל שיזמה מסכים Ø ה שבני Ø בתי ÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆ יתנדב Ø תתנדב סרטן במבצע הקש בדלת של האגודה למלחמה בסרטן Æ התוכנית הלאומית לגילוי מוקדם של ולרשום הישגים, במטרה לפעול האגודה למלחמה בסרטן, ממשיכה המוקדם, שביכולתו להציל חתימת ההורה ÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆÆ המודעות לחשיבות הגילוי ישראל נמצאת בראש להגביר את וניידת הממוגרפיה, חיים. בזכות פעילות זו בדיקות ממוגרפיה, כאשר בשיעור ההיענות לביצוע צומצמו משמעותית. הטבלה האירופית ממגזרי אוכלוסיה שונים התמותה מסרטן השד, הפערים בין הנשים פעילות זו, ירדו שיעורי החשוב מכל, בזכות בכ!30%- הודות לקידום המחקר ושימת דגש על האחרוןשיפור אמצעי האבחון, בעשור הגילוי המוקדם והטיפול, חל שירותים רפואיים וסוציאליים 5,834 רישום ומעקב 1,075 10% 2% 9% 27% 36% בינוי וציוד 364 הדרכה מקצועית 1,000 גידול משמעותי במספר הנרפאים הסברה והדרכה מן המחלה. על פי נתוני רישום הסרטן, כ 60%- שורדים את לציבור וגילוי מוקדם 12,364 מחלות הסרטן, לפחות 8 שנים מיום האבחון, לעומת 50% ופחות מכך לפני 10 שנים. הנתונים המעודדים מדגישים את הצורך בשיפור איכות חיי החולים והמחלימים והמשך המעקב והקשר עם כ 200,000- חולי סרטן ומחלימים החיים כיום בישראל. שיעורי ההחלמה ממחלות הסרטן השכיחות בישראל הם מהמובילים בעולם. שיקום ורווחה הוספיס והמעון) (כולל 16,682 1 על פי ארגון הבריאות העולמי, ניתן למנוע או לגלות בשלב מוקדם כשני שלישים ממחלות הסרטן. הימנעות מעישון, הקפדה על התנהגות חכמה בשמש, ושמירה על מאזן האנרגיה : ביצוע פעילות גופנית, הימנעות מהשמנה, צמצום צריכת אלכוהול ותזונה בריאה - הם האמצעים המוכחים להפחתת הסיכון לחלות בסרטן. פריסת תקציב המאבק בסרטן לשנת 2011 רישום ומעקב 1,000 מחקר ופרוטוקולים קליניים 3,440 שירותים רפואיים וסוציאליים 7,656 2% 6% 7% שיקום ורווחה )כולל הוספיס והמעון ע"ש סר צ'ארלס קלור( 16,499 הסברה והדרכה לציבור, מניעה וגילוי מוקדם 12,378 כרטיסי הברכה המצורפים הינם פרי יצירתם של ילדים שהתמודדו עם מחלת הסרטן. תוכניות חדשות בדיון 2,795 9% 33% ארגון, מינהל וסניפים 4,777 התוכנית הלאומית לגילוי מוקדם של סרטן השד בישראל שיזמה האגודה למלחמה בסרטן ממשיכה לפעול ולרשום הישגים, במקביל ליוזמות ופעילויות נוספות, במטרה להגביר את המודעות לחשיבות הגילוי המוקדם, שביכולתו להציל חיים. בזכות פעילות זו, ישראל נמצאת בראש הטבלה האירופית בשיעורי ההיענות לביצוע בדיקות ממוגרפיה, כאשר כיום צומצם לחלוטין הפער בין יהודיות לערביות. למעלה מ 70%- מהנשים בישראל ביצעו את הבדיקה בשנתיים האחרונות. שיעורי הריפוי עלו משמעותית, ושיעורי התמותה מסרטן השד ירדו בכ.30% - 2% 2% בינוי וציוד 1,090 הדרכה מקצועית 1,000 24% סטודיו בילט האגודה פועלת בהתמדה לצמצום שיעורי העישון, גורם המוות מספר 1 בעולם, הניתן למניעה. תודות לפעילות ההסברה ירדו שיעורי העישון ב 20- השנים האחרונות מלמעלה מ 40%- ל.24%- עם זאת, הדרך עוד ארוכה, ומטרתנו להמשיך ולהפחית את שיעורי העישון ולצמצם את נזקיו. 15% מחקר ופרוטוקולים קליניים 4,164 ארגון מנהל וסניפים 4,659 1% 13% 2% חמישים שנה חשוב לדעת החוברת נכתבה בשיתוף פריסת תקציב המאבק בסרטן לשנת 2012 מבצע הקש בדלת של האגודה למלחמה בסרטן דף לתלמיד חוברת המעניקה כלים למתנדבים, בני משפחה וחברים, לתמיכה בחולי סרטן האגודה למלחמה בסרטן לחיים בריאים לתרומות* : האגודה למלחמה בסרטן (ע ר) מחלקת הסברה והדרכה עיצוב סטודיו בילט מ. ה לדבר, להקשיב, להבין תסייעו ליותר חולים להילחם קשה Æ במחלה ולמטופלים ילדים אל תוותרו גם אם ההתחלה עלולה להיותלהורים מדריך Æ זכרו להצמיד לדש הבגד את תווית המתרים הנמצאת האגודה למלחמה בסרטן 006 אפשר למנוע ולרפא את מחלת הסרטן קידום המאבק תלוי בך. התרומה שלך שווה חיים 112 חיי אישות וזוגיות מדריך לאישה הדתית שחלתה בסרטן ולבעלה חוברת בחילות והקאות הנלוות לטיפול כימי הדרכה למטופל < לעתיד עם הפנים החיים לאחר הטיפולים במחלת הסרטן מדריך למחלימים טל פקס info@cancer.org.il בית מטי, לזכרה של מטילדה רקנאטי רח רביבים,7 ת. ד,437. גבעתיים כל הזכויות שמורות, מאי 2015 פעילות האגודה מתאפשרת הודות לתרומות הציבור, ללא מימון מתקציב משרד ממשלתי כלשהו * תרומות לאגודה למלחמה בסרטן מוכרות לצרכי זיכוי במס, על פי סעיף 46 לפקודת מס הכנסה אתרים וטיולים לשמירה על חיים בריאים תנו לנו יד להמשיך את המאבק של כולנו למען החולים ונגד המחלה אפשר למנוע ולרפא את מחלת הסרטן קידום המאבק תלוי בך. תרומתך שווה חיים לוח שנה תשע ב ניסויים קליניים בטיפול במחלת הסרטן התרומה שלך מצילה חיים אפשר לרפא את הסרטן. קידום המאבק תלוי בך עיצוב : סטודיו בילט תשישות ועייפות אצל חולי סרטן רפואה משלימה וסרטן חיי אישות וזוגיות לאישה הדתית זכויות ושירותים לחולים ומחלימים מרכזי תמיכה חזקים ביחד לדבר, להקשיב להבין עם הפנים לעתיד מדריך למחלימים חוברת עברית, ערבית, רוסית דרכי התמודדות עם תשישות ועייפות חוברת עברית מה חובה לדעת, כיצד כדאי לנהוג חוברת עברית מדריך לאישה הדתית שחלתה בסרטן ולבן זוגה חוברת עברית, ערבית, רוסית מידע בנושא זכויותיהם של חולים ומחלימים והשירותים העומדים לשירותם עלון עברית מידע על מרכזי התמיכה של האגודה למלחמה בסרטן ברחבי הארץ חוברת עברית, רוסית מידע למתנדבים, בני משפחה וחברים התומכים בחולי סרטן חוברת עברית מדריך למחלימים ממחלת הסרטן להזמנת חוברות בודדות פנו ל'טלמידע' בטל : או בדוא"ל : telemeyda@cancer.org.il להזמנת חומרי הסברה בכמויות גדולות יש לפנות למח' הסברה בציון שם מלא, כתובת מדויקת למשלוח, אמצעי התקשרות ופירוט ההזמנה בפקס או בדוא"ל hasbaradep@cancer.org.il : מעקב אחר הזמנות ניתן לבצע בטל